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Biomedicina

Dimensões do olfato

Estruturas dentro do núcleo explicam funcionamento genético dos neurônios especializados em detectar odores

Projeções de neurônios detectam odores no fundo do nariz

© STEVE GSCHMEISSNER /SCIENCE PHOTO LIBRARY

Exuberantes tons de frutas e flores, especialmente violetas; caráter vegetal e levemente apimentado com aroma de bosque; levemente frutado, com notas minerais terrosas, associadas a nuances aromáticas de couro e chocolate. Algumas descrições especializadas de vinhos parecem um exercício mirabolante de imaginação, mas são também testemunho de um faro apurado. E a maneira como o olfato consegue detectar essas sutilezas não fica atrás em extravagância. A organização tridimensional do material genético parece ser responsável pela capacidade singular de cada neurônio olfatório de produzir apenas um tipo de receptor para moléculas odorantes, segundo estudo recente da bioquímica Bettina Malnic, do Instituto de Química da Universidade de São Paulo (IQ-USP). “O DNA genômico não está espalhado ao acaso dentro da célula como uma porção de espaguete em um prato de sopa”, compara a pesquisadora. Assim como outros estudos feitos nas últimas décadas, a novidade deixa claro que o funcionamento do olfato é ainda mais complexo do que as descrições dos sommeliers, e para entendê-lo também é necessário pensar fora da norma.

Os neurônios olfatórios têm uma particularidade em relação às outras células do corpo, que têm na superfície uma grande diversidade de receptores capazes de reconhecer moléculas em seu entorno. Entre os mil genes, aproximadamente, que em camundongos abrigam o código para receptores de odorantes (são cerca de 400 nos seres humanos), apenas um está ativo num determinado neurônio. E mais do que isso: apenas uma das duas cópias do gene, ou alelos, está ativa. Essa especialização é essencial para o mapeamento dos cheiros no cérebro – todos os neurônios que têm sua superfície salpicada por um determinado tipo de receptor mandam projeções para uma mesma região do cérebro, que reconhecerá o aroma correspondente. Por essa razão, o buquê complexo de uma taça de vinho ativa uma série de receptores diferentes que, por sua vez, atingem diversas áreas especializadas no cérebro. Esse mapeamento do olfato em termos de receptores e de como a recepção se organiza no cérebro rendeu o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina aos norte-americanos Linda Buck e Richard Axel em 2004, e vem ocupando Bettina ao longo de sua carreira.

Há alguns anos, ela descobriu que as moléculas odorantes se encaixam em mais de um receptor, embora estes sejam muito específicos (ver Pesquisa FAPESP nº 155). São moléculas com várias pontas, cada uma delas com um encaixe diferente. Por se conectarem a mais de um neurônio, cada molécula de cheiro é capaz de ativar mais de uma área no cérebro. Esse código complexo é o que permite que se detecte um amplo repertório aromático, por meio da combinação da ação de vários receptores.

Para os seres humanos, que não são reconhecidos por seu faro apurado, acreditava-se que esse repertório fosse da ordem de 10 mil odores. Recentemente, porém, um estudo de pesquisadores da Universidade Rockefeller, nos Estados Unidos, aumentou em muito essa estimativa. Os pesquisadores norte-americanos fizeram uma série de misturas com 10, 20 ou 30 componentes a partir de um repertório de 128 moléculas odorantes, e testaram a capacidade de voluntários de nariz bem treinado distinguirem entre elas, segundo artigo publicado em março na Science. A partir desses resultados, uma série de cálculos levou à cifra de 1 trilhão de estímulos olfativos. Bettina não acredita que esse número deva ser tomado de forma muito literal, mas é importante por ser várias ordens de grandeza superior à estimativa anterior. “Contraria a noção de que o olfato não é importante para seres humanos”, reflete a brasileira.

O que até agora não se conhecia era o mecanismo de silenciamento dos genes que ficam inativos em cada um dos neurônios que lançam projeções para a superfície do epitélio no fundo do nariz. “Procuramos entender como o neurônio olfatório realiza a façanha de só ter a expressão de uma das duas cópias de um único gene, dessa maneira tão eficiente.” Para entender a regulação dos genes responsáveis pela construção dos receptores para moléculas de odor, Bettina analisa o núcleo dos neurônios como uma estrutura em que o material genético tem uma organização espacial precisa. “O núcleo não é uma sopa com todas as coisas jogadas ali, ele tem compartimentos, como se em cada sala uma função diferente fosse desempenhada”, explica.

No epitélio nasal de camundongo transgênico,
neurônios em que o gene P2 está ativo aparecem
em verde fluorescente

© BETTINA MALNIC / USP

Arquitetura
Em células de camundongos, o grupo da USP usou uma técnica conhecida como imuno-DNA Fish tridimensional, que permite localizar dentro do núcleo os genes de receptores olfativos. “É como se dividíssemos o núcleo em fatias, que podemos juntar e obter uma imagem tridimensional”, explica Bettina. O trabalho, publicado em fevereiro deste ano na PNAS, foi feito em grande parte pela bióloga Lucia Armelin-Correa, durante o pós-doutorado no laboratório de Bettina. Ela usou um microscópio de alta resolução para visualizar as estruturas do núcleo dos neurônios. O que viu foi uma organização inesperada de regiões em que o DNA é enovelado de maneira mais compacta – a heterocromatina –, em que o funcionamento dos genes é inibido, e de áreas ativas – a eucromatina –, em que o material genético tem fisicamente mais espaço para suas reações bioquímicas. Lucia, Bettina e outros integrantes do laboratório detectaram uma particularidade nos neurônios olfatórios: a heterocromatina está condensada numa esfera junto ao centro do núcleo, e não em vários pontos menores e periféricos, como em outros tipos de células.

O resultado é compatível com o que foi observado pelo grupo do grego Stavros Lomvardas, da Universidade da Califórnia em São Francisco (UCSF), em artigo publicado no final de 2012 na Cell. Segundo o grupo norte-americano, que Bettina considera um bom competidor, essa paisagem tridimensional em que genes e sequências de regulação estão ora escondidos, ora expostos de acordo com o tipo de célula pode ser essencial para determinar as características específicas de cada tecido.

Com uma sonda fluorescente que reconhece todos os genes que codificam os receptores olfatórios, a equipe de Lomvardas mostrou de maneira global que esses conjuntos moleculares estão agregados no compartimento que reprime a atividade, a heterocromatina. O grupo de Bettina fez uma análise mais detalhada e investigou a qual estrutura nuclear estão associadas quatro regiões do DNA com genes para receptores olfatórios, localizadas em três cromossomos diferentes. “Para todos os quatro genes, vimos que em grande parte dos núcleos havia um alelo junto à heterocromatina e outro não”, conta Bettina. Como controle, os pesquisadores monitoraram também o gene de uma proteína olfatória que está sempre ativo: este estava associado à heterocromatina apenas em 20% dos núcleos examinados. A bioquímica da USP ainda fala com cautela, mas acredita que os resultados podem explicar a inativação sistemática de um dos alelos dos genes para receptores de odores.

Um resultado intrigante foi que cerca de 45% das marcas fluorescentes para um dos genes estavam associadas à heterocromatina, e apenas outros 17% à eucromatina, onde deveriam estar os alelos ativos. Era uma indicação de que uma parte deles deveria estar associada a alguma outra estrutura.

© INFOGRÁFICO: ANA PAULA CAMPOS / ILUSTRAÇÃO: PRISCILA MENEGASSO

Investigando mais a fundo, a equipe de Bettina viu que é necessário analisar dois tipos de heterocromatina para localizar as duas cópias de cada gene. A heterocromatina constitutiva, concentrada no miolo do núcleo, abriga pelo menos um dos alelos em grande parte das células. O outro costuma estar localizado junto à heterocromatina facultativa, que nos neurônios do olfato também se concentra numa área central do núcleo, formando como que um chapéu em torno da constitutiva. Conforme o gene estudado, em 60% ou 73% dos núcleos examinados pelo menos um dos alelos estava associado à heterocromatina facultativa. Como o nome indica, essa estrutura pode se descondensar e alterar suas propriedades, de maneira que os alelos localizados nela teriam a possibilidade de ser liberados para a ação. “O mecanismo dessa repressão mais plástica ainda é pouco estudado”, explica Bettina, que acredita que os dois tipos de heterocromatina trabalhem em conjunto para regular a expressão gênica de receptores de odores. “O padrão de distribuição dos dois tipos de heterocromatina indica que algo importante está acontecendo ali.”

 

Até agora, o trabalho respondeu a algumas perguntas e gerou muitas outras, com a possibilidade de ampliar o olhar para o genoma inteiro. Por enquanto, o estudo mostrou que a organização das heterocromatinas e da eucromatina pode ser diferente para cada tipo de célula, com um impacto importante na atividade genética. “As vizinhanças entre genes podem variar conforme o tecido”, diz Bettina. Com ajuda dessas estruturas nucleares, o DNA pode se enovelar de maneira que genes que ficam muito distantes, quando se considera o fio esticado, acabem por estar juntos e possam funcionar em conjunto e influenciar um ao outro por meio das moléculas que produzem.

“O olfato é um modelo”, alerta a bioquímica. Para ela, os neurônios olfatórios são convenientes para esse tipo de estudo devido ao seu sistema de inativação dos genes. O que eles revelarem pode, ela espera, ajudar a entender a regulação do material genético nos outros tipos de células.

Projetos
1. Os mecanismos moleculares do olfato (nº 2011/51604-8); Modalidade Projeto Temático; Pesquisadora responsável Bettina Malnic (IQ-USP); Investimento R$ 809.219,21 (FAPESP).
2. Regulação da expressão de genes de receptores olfatórios: estudo da arquitetura nuclear de neurônios olfatórios e do posicionamento relativo de alelos ativos e inativos (nº 2007/57734-5); Modalidade Bolsa no país – Regular – Pós-doutorado; Pesquisadora responsável Bettina Malnic (IQ-USP); Bolsista Lucia Maria Armelin-Correa; Investimento R$ 222.662,28 (FAPESP).

Artigo científico
ARMELIN-CORREA, L.M. et al. Nuclear compartmentalization of odorant receptor genes. PNAS. v. 111, n. 7, p. 2782-87. 18 fev. 2014. 

Fonte:  Revista Fapesp on line - edição 220

Por: Maria Guimarães

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Projeto Canudos - 2014

Parabéns aos alunos da Universidade Metodista selecionados para participar do Projetos Canudos, em especial às alunas da Biomedicina Metodista !!!!

Boa viagem!!!!

Rotas alternativas: Esforço de pesquisa para substituir o uso de animais em testes começa a mostrar resultados

Pele cultivada artificialmente por pesquisadores da USP : objetivo é criar kit comercial para testes de cosméticos - © EDUARDO CESAR

Ganha musculatura no país uma articulação entre laboratórios públicos, grupos de pesquisa e órgãos governamentais para reduzir ou substituir o uso de animais em testes de segurança e eficácia de produtos. O esforço foi deflagrado em 2012, com a criação pelo governo federal da Rede Nacional de Métodos Alternativos (Renama) e o lançamento de uma chamada de projetos pelo Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), que contemplou 10 projetos de pesquisa no âmbito da Renama. Todos estão em andamento e têm focos diversos, como a produção de kits de pele artificial para testes de sensibilidade de cosméticos, estudos com larvas capazes de substituir mamíferos em exames de toxicidade ou a redução do número de roedores no controle de qualidade de vacinas. Três laboratórios fazem parte do núcleo central da Renama. Um deles é o Laboratório Nacional de Biociências (LNBio), em Campinas. Os outros ficam no Rio de Janeiro: o Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde (INCQS), vinculado à Fundação Oswaldo Cruz, e o  Instituto Nacional de Metrologia, Qualidade e Tecnologia (Inmetro).

Em março, essa estrutura ainda em fase de consolidação foi desafiada a cumprir uma meta ambiciosa: dar suporte para a substituição progressiva, nos próximos cinco anos, do uso de animais em testes, sempre que existir uma alternativa validada. Para novos métodos ainda não validados, esse processo envolverá o Centro Brasileiro de Validação de Métodos Alternativos (Bracvam) e toda a estrutura da Renama. A substituição foi decidida pelo Conselho Nacional de Controle da Experimentação Animal (Concea), instituição colegiada vinculada ao Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação (MCTI), responsável desde 2009 por estabelecer normas para a experimentação animal no Brasil e substituir animais para propósitos científicos e didáticos quando existirem recursos alternativos. Em maio, o Concea recebeu do Bracvam a primeira recomendação de métodos alternativos já validados e aceitos internacionalmente. São 17 técnicas, que envolvem sensibilidade cutânea, potencial de irritação e corrosão ocular e toxicidade. “A resolução permitirá que o país efetivamente adote métodos alternativos em testes de agrotóxicos, cosméticos e medicamentos”, diz o coordenador do Concea, José Mauro Granjeiro.

O maior potencial para a substituição de animais por métodos alternativos não está nas pesquisas científicas de cunho acadêmico, mas sim nos testes exigidos pelas agências regulatórias para garantir a segurança e a eficácia de produtos. “Os experimentos com animais feitos para averiguar hipóteses científicas são idealizados de forma independente pelos pesquisadores: cada um tem a sua pergunta específica e idealiza um conjunto peculiar de experimentos para respondê-la. Portanto, é muito mais difícil padronizá-los”, explica Eduardo Pagani, pesquisador e gerente de desenvolvimento de fármacos do LNBio. “Já os testes exigidos por agências do mundo inteiro para cosméticos e outros produtos são sempre feitos de acordo com métodos padronizados. Neles, há mais espaço para propor alternativas que não usem animais”, observa. A exigência dos testes in vivo para registro de medicamentos e cosméticos começou na década de 1960, após o conhecido acidente com a substância talidomida. O medicamento foi vendido no mundo todo com a indicação de combater o enjoo em grávidas. Milhares de mães que usaram o remédio tiveram filhos com deformações. Já o movimento para substituir os modelos animais por métodos alternativos ganhou força em 2003, quando a Europa propôs o banimento do uso em testes de cosméticos, e demorou duas décadas para ser implementado.

Produção de pele artificial pelo grupo da professora Silvya Stuchi-Maria Engler, da USP -            © EDUARDO CESAR

Os projetos sobre métodos alternativos apoiados pelo MCTI em 2012 foram divididos em duas vertentes. Numa delas, a meta foi identificar grupos que já trabalhavam com métodos alternativos e apoiar estudos realizados por eles. Nove projetos de grupos de São Paulo, Bahia, Goiás, Rio de Janeiro, Santa Catarina e Rio Grande do Sul foram selecionados. Uma segunda vertente tinha foco específico: desenvolver competência no Brasil para produzir em escala industrial kits de pele humana cultivada, utilizados pela indústria de cosméticos para testes de segurança de seus produtos, mas cuja importação se tornou um problema no Brasil. Acontece que os kits com células vivas deterioram em poucos dias e a demora nos trâmites alfandegários frequentemente inviabiliza sua aquisição – o que leva as indústrias a realizar tais testes no exterior.

O projeto contemplado foi o de um grupo da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da USP, liderado por Silvya Stuchi-Maria Engler, que começou a produzir pele artificial em meados dos anos 2000, com apoio da FAPESP (ver Pesquisa FAPESP nº 166). Produzida a partir de células retiradas de doadores, a pele reproduz os mesmos tecidos biológicos da humana e pode ser utilizada para avaliar a toxicidade e a eficácia de novos compostos para fármacos e produtos cosméticos. Originalmente, a pesquisa sobre pele cultivada buscava dar suporte a outra linha de investigação em que Silvya está envolvida: o estudo de moléculas capazes de deter o melanoma, tumor de pele muito agressivo. “Logo percebemos que a pele poderia ajudar as empresas”, afirma. “Os kits são uma alternativa para testes de cosméticos, mas é bom lembrar que o uso de animais segue imprescindível, por exemplo, em testes para o desenvolvimento de medicamentos”, observa Silvya.

O Instituto Butantan, com sua vocação para desenvolver e produzir soros e vacinas, vem diminuindo a quantidade de animais, como camundongos e cobaias, utilizados para o controle de qualidade. Esse esforço já levou, entre outros avanços, à redução em mais de 60% do uso de camundongos em testes de qualidade da vacina recombinante contra a hepatite B, graças à criação de um teste imunoenzimático com funções equivalentes. O trabalho do instituto habilitou-o a apresentar um projeto no edital da Renama, envolvendo vários métodos alternativos para controle de qualidade de vacinas e soros. Numa das frentes de pesquisa, o objetivo é reduzir o número de animais nos testes em lotes da vacina de difteria e tétano, com a adoção de um ensaio in vitro para detectar a atividade imunogênica. Em outra, a meta é substituir ensaios em cobaias por ensaios em células no controle da anatoxina diftérica – toxina da difteria que mantém atividade imunogênica, embora não seja mais tóxica. Um terceiro foco é a adaptação para vacinas produzidas pelo instituto de um kit que substitui o uso de coelhos em testes de pirogênios, contaminantes que causam febre e podem ser oriundos de microrganismos ou aglomerados proteicos. Em quarto lugar, procura-se reduzir o uso de camundongos na sorologia para vacina de coqueluche – a ideia é utilizar para a doença os mesmos animais usados para dosar anticorpos contra difteria e tétano. A redução do número é sensível: de 170 animais por lote de vacina para apenas seis cobaias.

Por fim, o Butantan já está obtendo êxito em uma técnica com potencial para substituir o uso de camundongos por um ensaio imunoenzimático numa etapa da produção da vacina contra a raiva. “A redução e a substituição de animais é um caminho sem volta”, diz o químico Wagner Quintilio, pesquisador do Butantan responsável pelo projeto. “Existe a pressão da sociedade e dos comitês de ética em pesquisa, que não permitem o uso exagerado de animais. Há também a pressão econômica. Criar os animais em condições adequadas custa caro e ocupa muito espaço”, afirma.

Pele artificial - © EDUARDO CESAR

Já o projeto do grupo liderado pela micologista Maria José Giannini, professora da Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Araraquara, da Universidade Estadual Paulista (Unesp), prevê a criação do Centro para o Desenvolvimento e Validação de Métodos Alternativos (Cedevam), a fim de criar e testar técnicas que reduzam o uso de animais. Maria José é supervisora da pós-doutoranda Liliana Scorzoni, responsável por uma pesquisa sobre modelos capazes de substituir mamíferos por outros organismos em testes de virulência de micróbios e a eficácia de drogas. O front mais adiantado é o do Galleria mellonella, espécie de inseto lepidóptero, cuja larva é útil para verificar a atividade de determinadas substâncias. “É de fácil manuseio e pode minimizar o uso de animais”, diz Maria José, que também é membro do Conselho Superior da FAPESP. “A larva tem células semelhantes às do sistema imunológico. Quando se injeta uma substância tóxica, ela reage e escurece”, afirma. A expectativa é de que o Galleria substitua outros animais, como ratos e camundongos, em pelo menos alguma etapa dos testes de toxicidade e virulência.

Outro modelo alternativo na mira do grupo da Unesp é o C. elegans, nematódeo de um milímetro de comprimento sensível à infecção por bactérias e fungos patógenos. “Tem um sistema imune para o reconhecimento e a eliminação de patógenos com alta semelhança ao dos vertebrados. Além disso, seu genoma foi completamente sequenciado, o que ainda não é o caso do Galleria”, afirma Maria José. Os dois modelos estão sendo testados para avaliar a virulência de fungos Paracoccidioides, endêmicos na América Latina. Outros modelos, como o do peixe zebrafish, serão testados. Em 2010, a Pró-reitoria de Pesquisa da Unesp, cuja titular é a professora Maria José, organizou em São Paulo um fórum internacional para discutir alternativas a testes de toxicidade com animais, que trouxe autoridades como Thomas Hartung, diretor do Centro de Alternativas aos Testes em Animais, da Universidade Johns Hopkins. “A busca de modelos alternativos é importante também para desenvolver métodos mais eficientes. Modelos animais têm limitações e, às vezes, não são suficientes para garantir a segurança, como se pode ver com medicamentos aprovados que acabam retirados do mercado”, diz Maria José.

A decisão do Concea de impulsionar o reconhecimento de métodos alternativos validados foi uma resposta a uma petição da organização não governamental Humane Society International, que reivindicava o banimento de ensaios em animais para cosméticos. No estado de São Paulo, ensaios em animais para cosméticos estão proibidos por uma lei estadual sancionada em janeiro de 2014. O Concea, que não aceitou o pedido, entendeu que acelerar a implantação de técnicas alternativas promoverá maior redução no uso de animais que apenas a proibição exclusiva do uso de animais para análise de cosméticos, já que praticamente não se usam mais animais para este fim. “O banimento completo colocaria em xeque a segurança da população”, diz o médico e biofísico Marcelo Morales, professor da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) e ex-coordenador do Concea. “Ele pode inviabilizar o desenvolvimento de cosméticos com ingredientes novos ou moléculas descobertas na nossa biodiversidade que contenham contaminantes desconhecidos”, afirma. Luiz Henrique do Canto Pereira, coordenador-geral de biotecnologia e saúde do MCTI, afirma que o banimento poderia prejudicar a estratégia definida pelo MCTI de substituir, reduzir e refinar o uso de animais em testes sempre que isso for possível. “A campanha pelo banimento atropela o esforço que estamos fazendo desde 2011, quando começamos a conceber essa iniciativa, para organizar no país uma rede estruturada, capaz de validar e disseminar de forma mais ampla os métodos alternativos, incluindo não apenas cosméticos mas também fármacos e agrotóxicos”, afirma. “Mesmo na Europa há salvaguardas que permitem a realização de testes se houver riscos à saúde da população.”

Zebrafish, cuja larva pode substituir animais em
testes de toxicidade: modelos alternativos © EDUARDO CESAR

Há quem veja certo açodamento no prazo de cinco anos para a substituição estipulado pelo Concea. “Começamos recentemente a investir no desenvolvimento de métodos alternativos aqui no Brasil e agora corremos o risco de morrer na praia se não tivermos resultados imediatos”, diz Maria José Giannini, da Unesp. “As empresas, pressionadas pelo prazo, poderão importar técnicas em vez de usar a expertise nacional. Isso já acontece hoje. Empresas de cosméticos afirmam que não fazem testes com animais no Brasil. Mas fazem em outros países, para garantir a segurança dos produtos”, explica.

A expectativa de Octavio Presgrave, coordenador do Bracvam, é de que práticas aceitas internacionalmente tenham aprovação rápida. “Para a validação interna será necessário demonstrar que os registros já obtidos no exterior se reproduzem em testes feitos nos nossos laboratórios”, afirma Presgrave, que é pesquisador do Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde (INCQS). Segundo ele, o prazo de cinco anos é factível. “É tempo suficiente para que as empresas e laboratórios se adaptem”, diz. Em outros casos, o trabalho do Bracvam será mais demorado. É o caso, por exemplo, do protocolo Het-Cam, que busca substituir o uso de coelhos por uma membrana do ovo de galinha na identificação de compostos corrosivos ou muito irritantes. O método, criado na Europa em 1985, é aceito apenas como pré-teste na França e na Alemanha. O processo do Het-Cam será o primeiro estudo de validação no Brasil seguindo preceitos internacionais, afirma Presgrave. “Quando deixamos de usar animal num teste, há um ganho ético importante. Mas um novo método também significa criar conhecimento. Desenvolvemos inovações na busca de métodos mais fidedignos e sensíveis”, afirma.

Em outra frente para reduzir o uso de animais em testes de laboratório, o LNBio recebeu recursos do MCTI para criar um núcleo de testes in silico, para reduzir o uso de animais na pesquisa de medicamentos. In silico refere-se ao silício utilizado em circuitos integrados e significa “em computador”. Essa expressão foi criada em analogia às expressões in vivo e in vitro, utilizadas há bastante tempo. Testes in silico envolvem simulações em computador para avaliar, por exemplo, se moléculas candidatas a novos medicamentos têm realmente essa vocação. “O computador pode comparar a estrutura da molécula candidata com a de outras já testadas e cujas características estão armazenadas em bancos de dados para definir se vale a pena prosseguir com seu desenvolvimento”, diz Eduardo Pagani, do LNBio. Estes testes também podem ajudar a avaliar se uma determinada molécula, mesmo com potencial, tem mesmo chances de ser absorvida pelo organismo se administrada, por via oral. Estimativas clássicas dão conta de que de 5 mil a 10 mil moléculas são inicialmente avaliadas para potencial atividade em um alvo; 250 são sintetizadas e iniciam testes em animais; cinco iniciam os testes clínicos em humanos e apenas uma chega ao mercado como medicamento. “A ideia dos testes in silico é diminuir ainda mais o número de substâncias que são submetidas a testes em animais pela eliminação rápida daquelas que se mostrarem inviáveis. Trata-se de um filtro que evita o desperdício de tempo, recursos financeiros e principalmente o uso injustificável de animal em projetos previsivelmente destinados ao fracasso.”

Cultura de células para o ensaio de citotoxicidade para anatoxina diftérica que substitui o uso de cobaias no controle de qualidade da vacina contra difteria - © EDUARDO CESAR

O LNBio divulgou no mês passado os resultados de um edital que franqueou a empresas, institutos de pesquisa e universidades a possibilidade de realizar testes in silico no laboratório. Foram recebidas 19 propostas de sete empresas. “Todas foram aprovadas e, nos próximos meses, vamos iniciar os testes”, diz Tiago Sobreira, pesquisador de bioinformática do LNBio responsável pela parte operacional dos testes in silico. As empresas manifestaram o interesse de participar da chamada e agora negociarão os termos dessa participação, que inclui a proteção de segredos industriais. Entre os contemplados estão laboratórios, como Farmanguinhos, Cristália e Eurofarma, e indústrias de cosméticos, como Boticário e Natura. “Quem desenvolve fármacos diz que demora 15 anos e custa R$ 1 bilhão para colocar um produto no mercado. O Brasil tem um déficit comercial farmacêutico de R$ 6 bilhões por ano. Precisamos gerar um esforço público para os brasileiros desenvolverem remédios aqui”, diz Pagani.

A implementação de métodos alternativos depende da existência de laboratórios reconhecidos nas chamadas boas práticas de laboratório (BPL), mas eles ainda são poucos no Brasil. “As boas práticas contribuem para a rastreabilidade e, portanto, para a confiança no estudo realizado. A confiabilidade dos métodos alternativos também será garantida pela realização de comparações entre os laboratórios da Renama”, diz o coordenador do Concea, José Mauro Granjeiro, responsável por essa área no Inmetro. Recentemente, o Inmetro coordenou uma comparação entre cinco laboratórios da rede, com apoio de uma consultoria internacional com experiência – Centro Europeu para Validação de Métodos Alternativos (Ecvam, na sigla em inglês) –, cujos resultados estão sendo analisados.

A ampliação dos estudos sobre métodos alternativos dependerá de um reforço no financiamento aos grupos de pesquisa envolvidos, observa Luiz Henrique Canto, do MCTI. “Conseguimos desenhar uma estrutura e começamos a avançar e o MCTI vem envidando todos os esforços, inclusive buscando apoio no Congresso por meio de emendas parlamentares, para o fortalecimento da Renama. Acreditamos que essa iniciativa poderá beneficiar em muito o desenvolvimento científico e tecnológico do país na área das ciências da vida”, afirma. 

Fonte: Revista Fapesp on line - 220
Por: Fabrício Marques

Ponte entre hemisférios: Caminhos alternativos conectam áreas distantes em lados opostos do cérebro

© IVANEI BRAMATI / INSTITUTO D'OR

Um mistério que há quase meio século persiste sem explicação na neurociência pode ter sido esclarecido agora por um grupo de pesquisadores brasileiros e ingleses. Pessoas que nascem sem um importante feixe de fibras nervosas que conecta os dois hemisférios cerebrais, o corpo caloso, em princípio teriam dificuldade em associar o aprendizado e a memória armazenados em lados opostos do cérebro. Acontece que o cérebro de algumas delas parece preservar essa habilidade, um paradoxo bastante conhecido dos neurocientistas, mas nunca devidamente esclarecido. Em um artigo publicado em maio na revista PNAS, da Academia de Ciências dos Estados Unidos, os pesquisadores relatam uma possível explicação para esse antigo quebra-cabeça. Eles verificaram que o cérebro de pessoas que nascem sem o corpo caloso parece ser capaz de criar rotas alternativas e garantir a comunicação entre os dois hemisférios cerebrais. No estudo, coordenado pelos médicos Fernanda Tovar-Moll e Roberto Lent, ambos do Instituto D’Or de Pesquisa e Ensino (IDOr) e do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), o grupo identificou e descreveu morfologicamente esses novos caminhos, que parecem compensar a ausência dessa importante estrutura cerebral.

Situado na região central do cérebro, o corpo caloso funciona como uma ponte conectando os hemisférios direito e esquerdo por meio de 200 milhões de fibras nervosas. Ainda nos anos 1960, pesquisadores verificaram que a remoção cirúrgica do corpo caloso — procedimento conhecido como calosotomia — prejudicava a capacidade das pessoas de perceber e interpretar o mundo. Eles constataram que a comunicação entre os dois hemisférios era seriamente comprometida nas pessoas em que essa estrutura havia sido retirada cirurgicamente para tratamento de distúrbios neurológicos, como a epilepsia. Por ser considerada um procedimento paliativo, e não curativo, além de bastante agressivo e invasivo, a calosotomia era e ainda é usada apenas em casos muito específicos. “Acreditava-se que a remoção do corpo caloso impediria, no caso da epilepsia, que as conexões neuronais que não funcionam adequadamente e desencadeiam as convulsões se espalhassem para neurônios do hemisfério vizinho”, explica Fernanda.

Nos casos cirúrgicos, a remoção desse conjunto de fibras pode ser completa. O procedimento interrompe a troca de informações entre os dois hemisférios cerebrais, desencadeando a síndrome de desconexão inter-hemisférica. A pessoa cujo corpo caloso é completamente retirado por meio de cirurgia pode se tornar incapaz de dizer o nome de um objeto caso, vendada, o apanhe com a mão esquerda. Isso porque o reconhecimento tátil dessa mão é processado pelo hemisfério direito do cérebro, enquanto a fala é controlada pelo hemisfério esquerdo. E, para perceber um objeto e dizer seu nome, é preciso que os dois hemisférios troquem informações entre si. Segundo Fernanda, o que explica essa incapacidade no caso dessas pessoas é o fato de o sinal não conseguir passar do lado direito para o esquerdo por conta da ausência dessa ponte.

Mas há tempos também se sabe que o mesmo não acontece com quem nasce sem essa estrutura cerebral. Em 1968, o neurocientista Roger Sperry, prêmio Nobel de Medicina ou Fisiologia em 1981, verificou que pessoas que nascem sem o corpo caloso são capazes de reconhecer e dizer o nome de qualquer objeto, independentemente da mão com a qual o seguram. Essa constatação, também conhecida como paradoxo de Sperry, deixava os neurocientistas intrigados, porque não se sabia ao certo como um hemisfério se comunicava com o outro na ausência do corpo caloso.

Problemas de formação
No estudo da PNAS, Fernanda e seus colaboradores avaliaram seis pessoas de ambos os sexos com idade entre seis e 33 anos e problemas na formação do corpo caloso que variavam de sua ausência completa (agenesia) até o desenvolvimento de um corpo caloso atrofiado. Dos voluntários que participaram do estudo, dois não tinham o corpo caloso; dois o tinham em tamanho menor que o normal (hipoplasia); e outros dois apresentavam apenas partes da estrutura formada (disgenesia parcial). Ao realizarem testes de reconhecimento tátil e visual, os pesquisadores verificaram que a comunicação entre os dois hemisférios do cérebro das pessoas que nasceram sem o corpo caloso ou com apenas parte dele era praticamente igual à observada em um grupo de controle, composto por pessoas com cérebros saudáveis.

Na tentativa de entender melhor como o cérebro dos dois grupos funcionava de modo semelhante, os pesquisadores mapearam seus cérebros por meio de técnicas de ressonância magnética estrutural (RM) que permitem visualizar as conexões neurais e técnicas de ressonância magnética funcional (RMf), que mede a atividade cerebral a partir de variações no fluxo sanguíneo regional. O grupo observou que, diferentemente do cérebro das pessoas saudáveis ​​e de pacientes que tiveram o corpo caloso retirado em cirurgia, os cérebros das pessoas que não tinham o corpo caloso ou que o tinham malformado apresentavam vias nervosas alternativas ligando os dois hemisférios, possivelmente desde o nascimento. “Identificamos em pessoas que haviam nascido sem o corpo caloso, e também nas que o tinham parcialmente formado, um conjunto de fibras nervosas formando feixes compactos que conectam regiões responsáveis pela transferência de informações táteis entre os dois hemisférios”, relata Fernanda. Seriam duas as rotas alternativas de comunicação entre os hemisférios cerebrais. Segundo a médica, elas ligam, bilateralmente, a região do córtex parietal posterior, área relacionada ao reconhecimento tátil.

O grupo acredita que esses circuitos cerebrais alternativos, no caso das pessoas que nascem sem o corpo caloso, são gerados durante o desenvolvimento embrionário – entre a 12ª e a 20ª semana de gestação –, quando a plasticidade anatômica do cérebro é alta e capaz de desviar o crescimento dos axônios, a parte do neurônio responsável pela condução de impulsos elétricos de uma célula para outra. A essa capacidade do cérebro de reconectar áreas distantes, os neurocientistas se referem como plasticidade de longa distância. Os pesquisadores ainda não sabem se o cérebro de todos aqueles que nascem sem o corpo caloso desenvolve essas rotas alternativas. Mas o fato de as terem observado em alguns casos já indica que é possível. Por enquanto, os resultados obtidos pelo grupo de Fernanda e Lent não só esclarecem esse antigo paradoxo como também sugerem que mesmo as longas ligações formadas no cérebro durante seu desenvolvimento podem ser modificadas, provavelmente em resposta a fatores ambientais ou genéticos, abrindo caminho para uma melhor compreensão de uma série de doenças humanas resultantes de conexões neuronais anormais formadas durante o desenvolvimento intrauterino.

Artigo científico

TOVAR-MOLL, F. et al. Structural and functional brain rewiring clarifies preserved inter-hemispheric transfer in humans born without the corpus callosum. PNAS. mai. 2014. 

Fonte: Revista Fapesp on line -edição 220

Por: Rodrigo de Oliveira Andrade

Novo site da Universidade Metodista - Curso de Biomedicina

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Identidade esclarecida: Nova metodologia diferencia as estruturas das heparinas de baixo e ultrabaixo peso molecular e elucida sua ação como anticoagulante

Alerta vermelho: o núcleo oval de mastócito preenchido e cercado por grânulos (em vermelho) que contêm heparina, liberada em resposta a bactérias e vírus

Sempre foi difícil separar os diversos tipos de heparina, substância produzida pela maioria dos organismos e usada como anticoagulante. Cada tipo, com peso molecular próprio, pode ter funções diferentes, até mesmo opostas. Comparando as características estruturais de uma heparina de baixo peso molecular, usada há décadas, com as de ultrabaixo peso molecular, produzidas há apenas alguns anos, pesquisadores da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) verificaram que as propriedades anticoagulantes das heparinas de ultrabaixo peso molecular podem variar de acordo com a composição das cadeias de açúcar que as compõem e com o próprio peso molecular, apesar de serem estruturalmente semelhantes às de baixo peso molecular.

“Quanto menor o peso molecular, mais específica será a ação da heparina sobre determinadas enzimas fundamentais para a coagulação do sangue”, diz Helena Nader, professora da Unifesp e uma das principais especialistas em heparina no mundo. Nos anos de 1970, seu orientador de doutorado e futuro marido, Carl Peter Dietrich, falecido em 2005, isolou a heparina de baixo peso molecular, o que possibilitou sua produção em ampla escala como anticoagulante. Agora a equipe da Unifesp desenvolveu uma metodologia de identificação das estruturas químicas das heparinas de baixo e ultrabaixo peso molecular, mostrando como usar melhor cada grupo e abrindo novas possibilidades de uso.

“Podemos agora entender os mecanismos de ação das heparinas de baixo e ultrabaixo peso molecular mais usadas atualmente”, afirma Marcelo Andrade de Lima, pesquisador do Departamento de Bioquímica da Unifesp e primeiro autor de um artigo publicado na Thrombosis and Haemostasis em março de 2013 e destacado pelos editores em março de 2014 como um dos mais importantes trabalhos publicados na própria revista no ano anterior.

Tornou-se possível identificar as reações químicas usadas para produzir cada tipo de heparina, desse modo evitando equívocos e falsificações. A partir daí, os especialistas poderiam desenvolver reações químicas específicas para obter heparinas de ultrabaixo peso molecular com ações novas ou mais específicas. “Poderíamos determinar por qual caminho queremos que esses novos compostos atuem no organismo e, assim, criar novos agentes terapêuticos”, diz Lima.

Produzidas por células chamadas mastócitos, encontradas em diferentes tecidos, as heparinas em geral se ligam a um inibidor natural da coagulação chamado antitrombina, aumentando em até 2 mil vezes a velocidade com que a antitrombina inibe as enzimas responsáveis pela coagulação. Por isso são bastante usadas para evitar a formação de coágulos, que podem ser fatais. O processo de coagulação constitui uma sequência de reações enzimáticas. Como em uma cascata, elas se ligam uma a outra, convertendo pró-enzimas em enzimas ativas, que por fim transformam uma proteína solúvel, o fibrinogênio, em outra, insolúvel, denominada fibrina, que corresponde ao produto final da coagulação.

“Todas as heparinas agem da mesma forma sobre a antitrombina”, diz Helena. Quanto menor o peso molecular, porém, mais seletiva será a ação. As heparinas convencionais, chamadas de não fracionadas, constituídas por moléculas com pesos moleculares diferentes, depois de se ligarem à antitrombina, inibem a ação de pelo menos cinco enzimas desde o início do processo de coagulação do sangue. As de baixo peso molecular agem principalmente em duas enzimas – chave do processo, o Fator Xa e a trombina, ou Fator IIa. As de ultrabaixo peso molecular são ainda mais seletivas e agem apenas sobre a Xa, inibindo sua ação. “Ao separar as heparinas de acordo com o peso molecular e características estruturais peculiares, restringimos sua ação, cada vez mais específica”, afirma Lima.

Os rastros da heparina
Essas reações são conhecidas há décadas, mas poucos pesquisadores haviam se preocupado em identificar as estruturas químicas responsáveis por sua ação anticoagulante. Em colaboração com pesquisadores do Paraná, Estados Unidos e França, Lima e Helena desenvolveram uma metodologia para determinar as diferenças entre dois fármacos do grupo das heparinas de ultrabaixo peso molecular: a semuloparina, com peso molecular de 2,9 mil daltons (a unidade de medida da massa molecular), produzida na França; e a bemiparina, com 3,8 mil daltons, fabricada na Espanha. As duas foram comparadas com a enoxaparina, a heparina de baixo peso molecular mais usada no mundo, também produzida na França, com peso molecular de 4,1 mil daltons. Todas foram produzidas a partir da heparina não fracionada de mucosa intestinal de porcos, uma das principais fontes da heparina usada como medicamento.

Por meio de espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN) e outras técnicas, o grupo da Unifesp avaliou as características estruturais de cada substância e as relacionou com seu peso molecular. “Desenvolvemos um método que combina diferentes técnicas e análises matemáticas para avaliar essas estruturas”, diz Helena. “Em seguida tentamos entender como poderíamos usar esses dados para a concepção de novas drogas.”

Definidas as estruturas químicas dessas heparinas no Laboratório Institucional de RMN da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) e outros centros de análise, os pesquisadores identificaram a reação química usada para obter as heparinas de baixo e ultrabaixo peso molecular. Cada heparina, de baixo e ultrabaixo peso, foi obtida por meio de um processo específico. “A reação química usada para despolimerizar a heparina deixa rastros. Nosso método identifica esses rastros e a reação usada na produção de cada substância”, afirma Lima.

Um dos rastros é a composição das cadeias de açúcares da heparina, que aumentam a afinidade pela antitrombina. No caso da semuloparina, uma reação química específica usada pela empresa Sanofi, da França, é capaz de despolimerizar a heparina preservando uma sequência de cinco açúcares, que se ligam fortemente à antitrombina. “Assim, a semuloparina foi obtida por uma reação química específica em que os pentassacarídeos são preservados na maioria das moléculas, levando a um composto com atividade anticoagulante dirigida contra o Fator Xa e sem ação contra a trombina”, diz Helena. Essas informações ajudaram a explicar resultados clínicos recentes. Há três anos, a empresa francesa relatou que a administração de semuloparina teria reduzido em 64% o risco de trombose venosa profunda, embolia pulmonar e mortes relacionadas a tromboembolismo venoso em pessoas com câncer no início da quimioterapia.

O Brasil produz apenas a heparina não fracionada, retirada da mucosa de bois e porcos. Em 2012, o país exportou o equivalente a R$ 24 milhões de heparina não fracionada e importou as formas mais purificadas, de maior valor agregado.

Projetos
1. Espectrometria de massas e de ressonância magnética nuclear na caracterização estrutural de glicosaminoglicanos e polissacarídeos complexos de invertebrados e algas (n° 2010/52426-3); Modalidade Auxílio à Pesquisa – Regular; Pesquisadora responsável Helena Bonciani Nader (Unifesp); Investimento R$ 819.080,01 (FAPESP).
2. Compostos bioativos obtidos a partir de resíduos de carcinicultura e modificações químicas de heparina (nº 2012/00850-1); Modalidade Bolsa no país – Regular – Pós-doutorado; Pesquisadora responsável Helena Bonciani Nader (Unifesp); Bolsista Marcelo Andrade de Lima (Unifesp); Investimento R$ 152.469,11 (FAPESP).

Artigos científicos
LIMA, M. A. et al. Ultra-low-molecular-weight heparins: precise structural features impacting specific anticoagulant activities. Thrombosis and Haemostasis. v. 109, n. 3, p. 471-8. mar. 2013.
CHRISTIAN W. e GREGORY Y. H. L.. Editors’ Choice papers in Thrombosis and Haemostasis. Thrombosis and Haemostasis. v. 111, n. 1, p. 185-8. jan. 2014. 

Fonte: Revista Fapesp on line - edição 219

Por: RODRIGO DE OLIVEIRA ANDRADE 

Momento histórico para a Ciência.... apesar do pouco destaque durante a transmissão da abertura da Copa.

Paraplégico chuta bola com exoesqueleto de Nicolelis, mas quase ninguém viu

Leiam a reportagem no link:  http://noticias.uol.com.br/ciencia/ultimas-noticias/redacao/2014/06/12/paraplegico-anda-com-exoesqueleto-de-nicolelis-e-da-chute-na-copa.htm

Cientistas tentam controlar células do cérebro pela luz

STANFORD Optogenetics, tested in rodents, can control electrical activity in a few carefully selected neurons, and may hold new insights into our disorders.

A optogenética é uma técnica que permite aos cientistas ligar e desligar as células do cérebro com uma combinação de manipulação genética e pulsos luminosos, numa atividade que vai além da observação. As ferramentas da optogenética estão permitindo aos cientistas encontrar e controlar neurônios que, por exemplo, regulam um tipo de agressão em moscas-das-frutas. A esperança é que essa ferramenta revele mecanismos do funcionamento cerebral do inseto que tenham equivalentes no cérebro humano. 

Há um ano, o presidente Barack Obama anunciou investimentos em uma pesquisa de mapeamento da atividade cerebral, com recursos de US$ 100 milhões no primeiro ano. A quantia é pequena se comparada aos US$ 4,5 bilhões que os Institutos Nacionais de Saúde (NIH, na sigla em inglês) gastam anualmente em neurociência, mas ajudará a promover a investigação sobre o cérebro e o mapeamento de seus caminhos, a começar por criaturas pequenas, como as moscas. 

Cori Bargmann, da Universidade Rockefeller, em Nova York, é o responsável por definir as prioridades do NIH em sua participação nessa iniciativa de estudo do cérebro. Para ela, a optogenética é um grande exemplo de como a tecnologia pode fomentar o progresso científico. "A optogenética é a coisa mais revolucionária que aconteceu na neurociência nas últimas duas décadas", disse. 

No cerne de toda a optogenética estão as proteínas chamadas opsinas. Elas são encontradas nos olhos de seres humanos, em micróbios e em outros organismos. Quando a luz incide numa opsina, ela absorve um fóton e se altera. 

No começo dos anos 2000, uma melhora na engenharia de vírus permitiu que os genes de opsinas fossem encaixados em células nervosas sem causar danos. 

Em 2005, Karl Deisseroth, Edward Boyden, Feng Zhang, Ernst Bamberg e Georg Nagel publicaram um estudo mostrando que uma opsina chamada canalrodopsina 2 poderia ser usada para acionar neurônios de mamíferos com luz azul. Foi um avanço, mas já havia antecedentes. Em 2002, Gero Miesenböck, atualmente em Oxford, e Boris Zemelman, atualmente na Universidade do Texas, provaram que a optogenética poderia funcionar. O sucesso da descoberta foi demonstrado usando opsinas da mosca-das-frutas para acionar neurônios de camundongos cultivados em laboratório. 

Ehud Isacoff, da Universidade da Califórnia, em Berkeley, analisou o desenvolvimento da optogenética recentemente, após a entrega do Prêmio Europeu do Cérebro de 2013 para seis pessoas, incluindo Deisseroth e Boyden, por seus trabalhos em optogenética. 

O grupo de Deisseroth, disse Isacoff, concentrou-se nas opsinas microbianas, baseando-se nos estudos dos cientistas Bamberg, Nagel e Peter Hegemann, da Universidade Humboldt, em Berlim. Eles descobriram como introduzir uma dessas opsinas de forma segura nos neurônios de mamíferos, para que esses neurônios respondessem com força à luz. 

Logo depois, o laboratório de Stefan Herlitze, da Universidade do Ruhr-Bochum, na Alemanha, divulgou um resultado semelhante. Deisseroth destacou, no entanto, que aquela pesquisa envolvia apenas células em cultura. Ainda havia muitas perguntas. "Como introduzir a luz no fundo do cérebro? Como mirar nesses genes? Isso irá controlar o comportamento? Será capaz de ativar e desativar comportamentos?" 

Os pesquisadores agora estão desenvolvendo técnicas que, escreveu Isacoff, foram usadas para estudar ondas cerebrais, memória, fome, dependência, agressão, namoro, modalidades sensoriais e comportamento motor. 

Em 2013, ao mesmo tempo em que prosseguia com o desenvolvimento de técnicas da optogenética, o laboratório Deisseroth produziu outra técnica. Ele e Kwanghun Chung deixaram os cérebros de camundongos totalmente transparentes, com um método chamado Clarity. Cérebros de camundongos foram embebidos em um hidrogel, substância bastante conhecida dos químicos, mas nunca antes usada na neurociência. O método deixa o tecido cerebral transparente, mas ainda disponível para testes bioquímicos. 

O objetivo de Deisseroth continua sendo o de encontrar uma maneira de ajudar as pessoas com doença mental severa ou anomalias do cérebro. Recentemente, ele propôs formas para que a optogenética, o Clarity e outras técnicas possam ser usadas com esse fim. 

A optogenética é uma ferramenta crucial na compreensão de funções. O Clarity, por outro lado, é uma ajuda para o mapeamento básico da estrutura, o que, segundo ele, é tão importante de entender quanto a atividade. "Já apliquei a eletroconvulsoterapia -eu sei que podemos aplicar essa terapia e causar convulsão generalizada [em que toda a atividade cerebral é perturbada]", diz ele.  "Em poucos minutos, a pessoa volta por completo. Volta de onde? Da estrutura", disse. 

Fonte: Folha de SP on line – Por James Gorman do “ New York Times”

Baixo uso de cobaias fêmeas pode estar desviando resultados de pesquisas

Camundongos ou ratos, porcos ou cachorros, os animais usados em laboratórios normalmente eram machos: os pesquisadores evitavam usar fêmeas pelo receio de que seus ciclos reprodutivos e flutuações hormonais pudessem interferir nos resultados de experimentos calibrados. 

Escolha um medicamento ou tratamento, e provavelmente os pesquisadores sabem muito mais sobre seu efeito em homens.

As mulheres têm sido surpreendidas por efeitos colaterais e erros de cálculo em dosagens que só são descobertos quando o produto chega ao mercado. Agora os Institutos Nacionais de Saúde (NIH) dos Estados Unidos dizem que esse viés de gênero na rotina de pesquisa precisa acabar.

Recentemente, na revista "Nature", os médicos Francis Collins, diretor dos NIH, e Janine Clayton, diretora do departamento da agência para pesquisas sobre a saúde da mulher, alertaram os cientistas de que é preciso começar a testar suas teorias em fêmeas e em tecidos femininos.

As mulheres experimentam efeitos colaterais mais severos em tratamentos novos, segundo estudos. No ano passado, a FDA (agência que regula os setores de fármacos e alimentos nos EUA) recomendou que as mulheres reduzissem pela metade as doses do sonífero Ambien, por exemplo, porque novos estudos mostraram que elas metabolizam o ingrediente ativo mais lentamente do que os homens.

As estatinas, a classe de drogas mais prescrita nos EUA, foram testadas principalmente em homens, e a comprovação do seu benefício para mulheres é limitada. As mulheres respondem de maneira diferente a uma série de tratamentos e frequentemente não obtêm os mesmos benefícios que os homens. As ideias para novos tratamentos são frequentemente geradas em laboratório, onde há um arraigado viés de gênero na pesquisa biomédica básica e na neurociência.

O viés em testes com mamíferos ficou evidente em oito de dez disciplinas científicas incluídas numa análise de pesquisas já publicadas, conduzida por Irving Zucker, professor da Universidade da Califórnia, em Berkeley. Na neurociência, estudos feitos exclusivamente com animais machos superavam os feitos apenas com fêmeas numa proporção de 5,5 para 1.

Mesmo quando os pesquisadores estudam doenças mais comuns em mulheres -incluindo depressão e esclerose múltipla-, os animais machos frequentemente são mais usados, segundo Zucker.

Jill Becker, da Universidade de Michigan, descobriu que as mulheres aumentam o uso de medicamentos muito mais rapidamente do que os homens e que o hormônio estradiol desempenha um papel importante nesse crescimento. Ainda assim, os pesquisadores que estudam o aumento do uso de drogas em ratos e camundongos se apoiam quase que totalmente em machos, disse Becker. "Um dos pressupostos básicos tem sido o de que as fêmeas são simplesmente uma variação sobre um tema, que não são um mecanismo fundamentalmente diferente, que se você aprendeu sobre o macho, já sabe o suficiente para lidar com machos e fêmeas", diz ela. "Descobrimos que nem sempre é o caso."

Os pesquisadores também têm sido incentivados a estudar as células que se originam de fêmeas bem como de machos. "Toda célula tem um sexo", disse Clayton. "Cada célula ou é masculina ou é feminina, e essa diferença genética resulta em processos bioquímicos diferentes dentro dessas células." 

 

Fonte: Folha de São Paulo on line

Por: RONI CARYN RABIN DO "NEW YORK TIMES"