Gatilho desregulado: Alterações em sensor de nutrientes no cérebro pode desencadear distúrbios metabólicos na vida adulta

A notícia é conhecida: a baixa ingestão de proteínas durante o desenvolvimento do feto no útero e logo após o nascimento pode levar a distúrbios metabólicos na vida adulta, como obesidade, tolerância à insulina e hiperfagia — aumento exagerado do apetite. Agora, um grupo internacional de pesquisadores, entre eles brasileiros da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE), pode estar mais próximo de compreender os mecanismos biológicos básicos que causam este fenômeno: num estudo com modelos animais, a equipe verificou que a baixa ingestão de proteínas por ratos na fase intrauterina e, logo em seguida, durante os primeiros dias de amamentação, pode desencadear alterações no funcionamento de um importante sensor nutricional responsável pelo controle do comportamento alimentar em uma região do cérebro conhecida como hipotálamo. Essas alterações podem comprometer a capacidade do cérebro de identificar o status nutricional do organismo durante a alimentação, tornando-o incapaz de indicar com precisão quando é hora de parar de comer.

Imagens de marcações no hipotálamo por imunohistoquímica. Ratos nascidos de fêmeas alimentadas com pouca proteína, mas que podiam comer livremente, exibiram uma redução da atividade do mTOR em dois núcleos cerebrais, arqueado e ventromedial, responsáveis pelo comportamento alimentar

Em seguida a uma refeição, quando aumenta a concentração de nutrientes no organismo, esse sensor — uma proteína conhecida como mTOR — é ativado pelo cérebro. Uma vez acionado, ele passa a agir no controle do comportamento alimentar e na homeostase energética, o sistema de regulagem química do organismo. Assim, induz o organismo a diminuir a ingestão de alimentos. “O mTOR é um indicador de que há energia disponível no corpo. Quanto maior for a ingestão alimentar, maior será sua ativação”, explica Raquel da Silva Aragão, professora do Departamento de Nutrição da UFPE e uma das autoras do artigo, cujos resultados foram publicado em setembro na revista PLoS One.

Os pesquisadores já haviam observado vias moleculares alteradas nos animais nascidos de mães com dieta restrita em proteína durante a gestação e a amamentação. Entre elas, uma via específica responsável pela ativação da mTOR. “Concluímos, assim, que esse sensor poderia desempenhar um papel chave no desenvolvimento de distúrbios metabólicos devido a um ambiente desfavorável antes e depois do parto”, conta.

Para testar a hipótese, os pesquisadores submeteram ratas grávidas a dois tipos de dietas, um com uma quantidade adequada de proteína e outro com uma dieta mais restrita em proteína. Após o nascimento, os filhotes continuaram sendo amamentados por 21 dias. Dessa forma, os filhotes do grupo em que as mães tinham dieta restrita em proteína também estavam sujeitos à restrição pelo leite.

Em seguida, aos 4 meses de vida, os pesquisadores dividiram os filhotes em subgrupos: os que tinham acesso irrestrito à comida, os que ficaram em jejum por 48 horas e os que ficaram em jejum também por 48 horas, mas, 3 horas antes de serem sacrificados, tiveram acesso a ração. Essas diferenças foram usadas como ferramenta para modificar o status nutricional dos ratos antes de serem sacrificados.

Ao medirem os níveis de ativação da mTOR na região do hipotálamo, os pesquisadores notaram que os ratos nascidos de fêmeas alimentadas com pouca proteína, mas que podiam comer livremente, exibiram uma redução da atividade do sensor em dois núcleos cerebrais: o arqueado e o ventromedial. O primeiro é o centro do controle do comportamento alimentar, no qual se concentra uma grande quantidade de neurônios responsáveis pela regulação da ingestão, entre eles os neurônios da fome, conhecidos como AgRP, e os da saciedade, Pomc (ver Pesquisa FAPESP nº 212). Já o segundo é a região que induz sensações de saciedade e que, desregulado, pode levar o indivíduo ao apetite excessivo.

Os pesquisadores também observaram que a resposta ao jejum estava alterada nos filhos das ratas que receberam dieta restrita em proteína. “Esses animais foram incapazes de alterar o nível de ativação da mTOR nos núcleos arqueado e ventromedial em resposta ao jejum”, conta Raquel.

Os resultados sugerem que a restrição à proteína materna durante o período da gestação e amamentação é capaz de alterar, nos filhotes, a detecção do statusnutricional do organismo pelo hipotálamo, já que houve um prejuízo na ativação da mTOR em resposta ao desafio nutricional (jejum) imposto aos ratos. O que é mais grave, esse efeito se estende à vida adulta. “Isso sugere que a alteração nos sensores nutricionais pode ser um mecanismo que liga o ambiente fetal e neonatal pobre em nutrientes com o aparecimento, na vida adulta, da síndrome metabólica”, diz a pesquisadora.

Artigo científico

GUZMÁN-QUEVEDO. O. et al. Impaired Hypothalamic mTOR Activation in the Adult Rat Offspring Born to Mothers Fed a Low-Protein Diet. PLoS ONE. v. 8, n. 9. set. 2013.

Fonte: Revista Fapesp - edição online 11/2013

Por: Rodrigo de Oliveira Andrade

Imagem: Omar Gusman Quevedo 

Cientistas desenvolvem rim de laboratório

Rim de rato desenvolvido em laboratório

Um rim "criado" em laboratório foi transplantado para animais onde começou a produzir urina, afirmam cientistas norte-americanos.

A técnica, desenvolvida pelo Hospital Geral de Massachusetts e apresentada na publicação Nature Medicine, resulta em rins menos eficazes do que os naturais. Mesmo assim, os pesquisadores de medicina regenerativa afirmam que ela representa uma enorme promessa.

Técnicas semelhantes para desenvolver partes do corpo mais simples já tinham sido utilizadas antes, mas o rim é um dos órgãos mais complicados de ser desenvolvido.

Os rins filtram o sangue para remover resíduos e excesso de água. Eles também são o órgão com o maior número de pacientes na fila de espera de transplantes.

A técnica dos cientistas americanos consiste em usar um rim velho, retirar todas as suas células antigas e deixar apenas uma espécie de esqueleto, uma estrutura básica, que funcione como uma espécie de armação. A partir daí, o rim seria então reconstruído com células retiradas do paciente.

Isso teria duas grandes vantagens sobre os habituais transplantes de rim.

Como o novo tecido será formado com células do paciente, não será necessário o uso de drogas antirrejeição, que evitam que o sistema imunológico bloqueie o funcionamento do órgão "estranho" ao corpo.

Seria possível também aumentar consideravelmente o número de órgãos disponíveis para transplante. A maioria dos órgãos usados atualmente acaba rejeitada.

Teia de células

Nesse estudo, os pesquisadores usaram um rim de rato e aplicaram um detergente para retirar as células velhas.

A teia de células restante, formada por proteínas, tem a forma do rim, e inclui uma intrincada rede de vasos sanguíneos e tubos de drenagem.

Esta rede de tubos foi utilizada para bombear as células adequadas para a parte direita do rim, onde se juntaram com a "armação" para reconstruir o órgão.

O órgão reconstituído foi mantido em um forno especial por 12 dias para imitar as condições no corpo de um rato.

Quando os rins foram testadas em laboratório, a produção de urina chegou a 23% das estruturas naturais.

A equipe, então, transplantou o órgão para um rato. Uma vez dentro do corpo, a eficácia do rim caiu para 5%.

No entanto, o pesquisador principal, Harald Ott, disse à BBC que a restauração de uma pequena fração da função normal já pode ser suficiente: "Se você estiver em hemodiálise, uma função renal de 10% a 15% já seria suficiente para livrar o paciente da hemodiálise. Ou seja, não temos que ir até o fim (garantir os 100% da função renal)."

Ele disse que o potencial é enorme: "Se você pensar sobre os Estados Unidos, há 100 mil pacientes aguardando por transplantes de rim e há apenas cerca de 18 mil transplantes realizados por ano."

"O impacto clínico de um tratamento bem-sucedido seria enorme."

'Realmente impressionante'

Seriam necessárias ainda várias pesquisas antes de que o procedimento fosse aprovado para uso em pessoas.

A técnica necessita ser mais eficiente, para a restauração de um maior nível de função renal. Os pesquisadores também precisam provar que o rim continuaria a funcionar por um longo tempo.

Haverá também os desafios impostos pelo tamanho de um rim humano. É mais difícil colocar as células novas no lugar certo em um órgão maior.

O professor Martin Birchall, cirurgião do University College de Londres, envolveu-se em transplantes de traqueia produzidos a partir de armações desenvolvidas em laboratório.

Sobre a pesquisa com o rim, ele disse: "É extremamente interessante, e realmente impressionante."

"Eles (os pesquisadores que desenvolveram o rim de rato) abordaram algumas das principais barreiras técnicas para tornar possível a utilização de medicina regenerativa para tratar de uma necessidade médica muito importante."

Ele disse que tornar o desenvolvimento de órgãos acessível a pessoas que necessitam de um transplante de órgão poderia revolucionar a medicina: "Do ponto de vista cirúrgico, é quase o nirvana da medicina regenerativa que você possa atender à maior necessidade de órgãos para transplante no mundo - o rim."

Fonte: Notícias UOL.com.br