Filtro imperfeito: variações no funcionamento de um gene podem prejudicar a seleção de linfócitos no timo e causar doenças autoimunes

© LÉO RAMOS

O tomilho (Thymus vulgaris), cujo formato deve ter inspirado Galeno a batizar de timo a glândula atrás do osso esterno

A bióloga Ernna Oliveira viveu seis meses de desolação, errando quase todos os dias, até acertar a mão e injetar com precisão uma solução vermelha de moléculas aptas a inibirem a ação de genes na glândula do timo de camundongos vivos, sem deixar que atingisse o pulmão ou o coração, dois órgãos vizinhos. “Hoje ela faz isso com destreza”, atesta Geraldo Passos, coordenador do laboratório da Universidade de São Paulo (USP) em Ribeirão Preto em que ela trabalhou. Por meio desse e de outros experimentos, Passos, Ernna e demais pesquisadores da USP ampliaram o conhecimento sobre a origem das doenças autoimunes, como diabetes tipo 1, lúpus, artrite reumatoide e vitiligo, em que as células de defesa atacam as células saudáveis do corpo em vez de destruírem apenas microrganismos invasores.

Há 10 anos já se sabia que essas doenças resultavam de alterações – ou mutações – prejudiciais em um gene que funciona no timo conhecido como Aire, sigla de autoimmune regulator (regulador autoimune). Quando funciona corretamente, esse gene produz uma proteína que seleciona as células de defesa, impedindo-as de atacar células normais do próprio corpo. A equipe da USP verificou que as doenças autoimunes poderiam resultar também da atividade irregular desse gene, mesmo sem mutações, reforçando as conclusões obtidas por outros grupos de pesquisa, principalmente dos Estados Unidos. “Não é tudo ou nada”, diz Passos. “O gene Aire pode estar perfeito, mas pequenas variações em seu funcionamento também podem aparentemente levar à autoimunidade.”

O trabalho da equipe da USP de Ribeirão Preto contribui para a revalorização do timo, antes visto apenas como um dos lugares de amadurecimento de um tipo de células do sangue, os linfócitos T, e agora considerado um órgão essencial à defesa do organismo. “Tumores no timo ou lesões causadas por cirurgias cardíacas, já que o timo está na frente do coração, podem ser muito prejudiciais para todo o organismo”, observa Antonio Condino Neto, pesquisador do Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da USP em São Paulo que também trabalha nessa área.

Defeitos no funcionamento do timo podem causar ou agravar cerca de 30 doenças – não apenas as autoimunes –, como leucemia e outros tipos de câncer, inflamação no intestino ou no coração, além de causar algumas formas de imunodeficiências primárias, conjunto de cerca de 180 doenças raras e de alta letalidade, caracterizadas pelo mau funcionamento do sistema de defesas do organismo (ver Pesquisa Fapesp nº 191 e 206). Na Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz) do Rio de Janeiro, a equipe de Wilson Savino verificou que a atrofia do timo é uma característica comum das doenças infecciosas, causadas por vírus ou bactérias. Além disso, alertam os médicos, situações comuns como o uso prolongado de grandes doses de corticosteroides e outros medicamentos que inibem o sistema de defesa do organismo também podem reduzir a atividade do timo, não se sabendo se há completa recuperação após a suspensão do tratamento.

Atacar apenas os inimigos
Se as células de defesa atacam o próprio organismo, provavelmente algo saiu errado com o gene Aire, que produz uma proteína, também chamada de Aire, que atua de modo intenso no núcleo das células do timo. Essa proteína controla a produção de diversas proteínas do próprio corpo, como a insulina e o colágeno. “O timo tem uma espécie de biblioteca de proteínas do corpo”, diz Passos. A apresentação dessas proteínas aos linfócitos T que chegam imaturos ao timo, depois de serem produzidos na medula óssea, ensina-os a reconhecer o que é do próprio corpo e deve ser poupado. “Os linfócitos T que atacarem essas proteínas são eliminados antes de migrarem para a corrente sanguínea. Os que não as reconhecerem passarão no teste e serão liberados para a circulação, porque estarão aptos a atacar apenas micróbios e tumores, que são considerados como elementos não próprios.”

© ROGER HARRIS/ SCIENCE PHOTO LIBRARY

Rede integrada: representação do sistema linfático (em verde), importante na defesa do organismo, o timo (em amarelo, no meio do peito) e o baço (à direita)

Nem sempre é assim. O gene Aire e a sua proteína podem estar perfeitos, sem mutações, mas distúrbios em seu funcionamento podem prejudicar a seleção dos linfócitos T que chegam ao timo. Na USP de Ribeirão Preto, um dos experimentos que levaram a essa conclusão foi o de Ernna Oliveira, que injetou moléculas que inibem a ação de genes chamados RNAs de interferência (RNAi), no timo de camundongos. Em consequência, houve uma redução de até 60% na atividade do gene Aire. A produção das outras proteínas próprias no timo e os linfócitos T indesejáveis, que deveriam ter sido eliminados, ganharam a corrente sanguínea, chegaram ao pâncreas e destruíram as células produtoras de insulina, resultando no diabetes tipo 1.

Em 2009 uma equipe da Universidade Harvard havia mostrado que deficiências no gene Aire poderiam produzir o mesmo efeito, a destruição das células beta do pâncreas, e causar diabetes em uma linhagem de camundongo de laboratório que desenvolve naturalmente o diabetes tipo 1. Essa foi uma indicação de que esse gene é essencial para prevenir o ataque a proteínas ou células do próprio corpo, a chamada autoimunidade agressiva. Passos acredita que o mecanismo observado no diabetes tipo 1 poderia também ser uma das causas de outras doenças autoimunes como o lúpus eritematoso, caracterizado por lesões na pele e órgãos internos, ou a artrite reumatoide, marcada pela destruição do colágeno das articulações.

Em um estudo complementar, em colaboração com o médico Eduardo Donadi e a bióloga Elza Sakamoto-Hojo, também da USP de Ribeirão Preto, a equipe de Passos examinou a expressão dos genes de células de defesa no sangue de 56 pessoas com diabetes – 19 com o diabetes do tipo 1, 20 com o do tipo 2, caracterizado pela resistência à insulina, principalmente em pessoas obesas, e 17 com uma forma de diabetes desenvolvida apenas durante a gestação. Uma das conclusões é que o diabetes e a inflamação são fenômenos muito associados, provavelmente um agravando o outro. Além disso, o perfil de genes ativados no diabetes tipo 1 reforçou a hipótese de que a origem da doença estaria de fato na falha em eliminar os linfócitos T que atacam o pâncreas, destruindo as células que produzem a insulina.

Contra fungos
A proteína do gene Aire poderia atuar não apenas no núcleo das células do timo, induzindo a produção de outras proteínas que participarão da seleção dos linfócitos T, mas também no citoplasma das células do timo, favorecendo ou prejudicando a defesa contra microrganismos causadores de doenças, de acordo com os experimentos mais recentes da equipe de Condino Neto. Este grupo examinou as possíveis origens da suscetibilidade a infecções crônicas causadas pelo fungo Candida albicans, uma característica que permanecia inexplicada de uma síndrome hereditária rara conhecida como poliendocrinopatia autoimune, associada à candidíase e distrofia ectodérmica (Apeced, na sigla em inglês), causada por uma mutação no gene Aire.

© LABORATÓRIO DE IMUNOGENÉTICA FMRP-USP

Prova de conceito: moléculas de RNAi (em vermelho) penetram no timo e alteram a expressão do gene Aire

Por meio de experimentos em cultura de células humanas, Luis Alberto Pedrosa, da equipe de Condino Neto, concluiu que uma versão anormal da proteína, resultante de uma mutação no gene Aire, deixa de ativar a proteína dectina 1, essencial para ativar um tipo de célula encontrada no timo, os macrófagos, que reconhecem – e atacam – fungos, entre eles o Candida albicans. Desse modo, a proteína do gene Aire poderia agir não só como o chamado fator de transcrição, induzindo a produção de outras proteínas, mas também estimular outro mecanismo de defesa, a imunidade inata, formado por células aptas a identificar e destruir microrganismos causadores de doenças.

Essa é mais uma surpresa na história do timo. Um dos pais da medicina ocidental, Claudio Galeno, que viveu entre os anos 130 e 210, foi o primeiro a descrever um órgão situado logo abaixo do osso esterno a que deu o nome de timo por causa da semelhança com o tomilho (Thymus vulgaris). Por causa da proximidade com o coração, Galeno pensou que ali estaria a sede da coragem e do afeto. Somente em 1961 é que o médico francês Jacques Miller demonstrou seu papel na maturação e seleção dos linfócitos. A origem das doenças autoimunes tornou-se mais clara dois anos depois.

Talvez no timo, se puder ser reparado, esteja também a saída para resolver muitas doenças. Uma equipe da França e da Inglaterra usou pulsos elétricos – uma técnica chamada eletroporação, a mesma usada em Ribeirão Preto – para injetar DNA no timo de camundongos e corrigir uma forma grave de imunodeficiência primária. Como resultado, o timo começou a produzir linfócitos normais. “Esse processo aplicado ao timo poderia representar uma alternativa simples e efetiva de terapia gênica para imunodeficiências das células T”, conclui a equipe coordenada por Magali Irla e Catherine Nguyen, da Universidade do Mediterrâneo, em Marselha, França, em um artigo publicado na revista PLoS ONE.

Projetos
1. Controle do transcriptoma no diabetes mellitus (n. 2008/56594-8); Modalidade Projeto Temático; Pesquisador responsável Geraldo Aleixo da Silva Passos Júnior (Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto – FMRP, Universidade de São Paulo); Investimento R$ 1.256.782,94 (FAPESP).
2. Deficiência de Aire e susceptibilidade à infecção por Candida albicans: novos mecanismos (n. 2010/51653-6); Modalidade Auxílio Regular a Projeto de Pesquisa; Pesquisador responsável Antonio Condino Neto (ICB-USP); Investimento R$ 148.013,70 (FAPESP).

Artigos científicos
OLIVEIRA, E. H. et al. Expression profile of peripheral tissue antigen genes in medullary thymic epithelial cells (mTECs) is dependent on mRNA levels of autoimmune regulator (Aire). Immunobiology. v. 218, n. 1, p. 96-104. 2013.
IRLA M. et al. ZAP-70 Restoration in mice by in vivo thymic electroporation. PLoS ONE. v. 3, n. 4, e2059, 2008.
PEDROZA L. A. et al. Autoimmune regulator (Aire) contributes to Dectin-1-induced TNF-α production and complexes with caspase recruitment domain-containing protein 9 (Card9), spleen tyrosine kinase (Syk), and Dectin-1. Journal of Allergy and Clinical Immunology. v. 129, n. 2, p. 464-72. 2012.

 

Fonte: Revista Fapesp on line edição 223

Por: CARLOS FIORAVANTI

Pesquisa identifica gene associado ao ganho de peso

Relações de regulação entre zonas distantes no DNA desviavam a atenção para um suspeito incorreto

 

Gene chamado de IRX3 poderia ser o maior responsável pelo ganho de peso

 

Na busca por culpados pelo excesso de peso, um gene conhecido como FTO ganhou destaque nos últimos anos. Mais especificamente, alterações numa região sem função conhecida, já que não participa da produção da proteína codificada por aquele gene. Um artigo publicado em 12/3 no site da revista Nature, porém, desvia o foco e explica por que não se conseguia estabelecer uma conexão entre mutações nessa região, um íntron, e a função do FTO. “Estávamos procurando os efeitos no gene errado”, diz o geneticista brasileiro Marcelo Nóbrega, da Universidade de Chicago, nos Estados Unidos. O estudo coordenado por ele mostrou que alterações na parte não codificante do FTO na verdade afeta o funcionamento de outro gene bem distante na fita do DNA, chamado de IRX3. No material genético, este assume agora o topo do pódio como o maior responsável pelo ganho de peso.

Mas não adianta jogar toda a culpa nele como justificativa para comer grandes quantidades de doces e deixar de fazer exercícios. “O efeito dessas variantes genéticas no peso são modestos: se você as tiver, é cerca de 3 quilogramas mais gordo do que se não as tiver”, explica Nóbrega. Segundo ele, duas em cada três pessoas têm pelo menos uma cópia dessa alteração em seu gene FTO, e uma em cada seis tem ambas as cópias alteradas, aumentando o risco de ganho excessivo de peso.

O trabalho do laboratório de Nóbrega se baseia na noção que emergiu de inúmeros estudos anteriores que examinaram o genoma inteiro em busca de genes que afetam características específicas: mais importante do que as porções dos genes que contêm o código para alguma proteína são as regiões antigamente conhecida como DNA-lixo por não ter função conhecida. Hoje se sabe que elas atuam na regulação de outros genes, e é o que o grupo de Chicago e colaboradores mostram no caso específico da obesidade. O feito raro do trabalho é desvendar os mecanismos pelos quais o gene está associado ao efeito, o que depende de procedimentos experimentais complexos.

Para isso, eles usaram abordagens múltiplas. Encontraram a interação entre o funcionamento do FTO e do IRX3 em embriões de camundongo e de peixe-paulistinha, o zebrafish, no cérebro de camundongos adultos e em células humanas, um indício de que do ponto de vista evolutivo a relação entre esses genes é antiga. Em 153 amostras de células cerebrais humanas, os pesquisadores mostraram que a expressão do IRX3 de fato afeta a produção de substâncias associadas à obesidade, ao contrário do que observaram para o FTO. Por fim, produziram camundongos com defeito no IRX3 e observaram que eles são mais magros do que os normais, caracterizados por um metabolismo mais rápido e um acúmulo menor de gordura. Eles na verdade tendem a produzir um tipo de gordura não associado ao sobrepeso, a marrom.

Os resultados são um passo na compreensão da influência genética sobre a tendência a ganhar peso, mas Nóbrega é realista quanto à possibilidade de se desenvolver novos medicamentos emagrecedores com base em suas descobertas. “No momento não tem nenhuma e é possível que continue a não ter”, afirma. “Tendo dito isso, é exatamente o que estamos agora investigando e investindo.”

Um aspecto importante do trabalho é dar um exemplo de como investigar associações entre o genoma e determinadas características. “Acreditamos que há um número grande de histórias parecidas com a do FTO-IRX3, em que uma avaliação mais cuidadosa acabará por revelar que o gene-alvo das variantes associadas a um traço não era o que a comunidade acreditava”, diz Nóbrega. Estudos desse tipo ajudam cada vez mais a entender a complexidade dos sistemas de regulação embutidos no material genético.

 

Artigo científico
SMEMO, S. et al. Obesity-associated variants within FTO form long-range functional connections with IRX3. Nature. on-line 12 mar. 2014

 

Fonte: Revista Fapesp on line - março de 2014

Por: MARIA GUIMARÃES

Despertar precoce: Pesquisadores brasileiros identificam o primeiro gene associado a forma hereditária de puberdade prematura

Imagem - Sandra Javera 

Há cerca de 7 anos a médica Ana Claudia Latronico atendeu no ambulatório de endocrinologia pediátrica do Hospital das Clínicas (HC) de São Paulo um caso que lhe chamou a atenção e acabou por conduzir à identificação, em meados de 2013, do primeiro gene associado à puberdade precoce de origem hereditária. Era uma menina de 5 anos que já apresentava os primeiros sinais da puberdade. As mamas começavam a se formar e os pelos cresciam mais espessos nas axilas e na região pubiana, dois sinais de que os hormônios sexuais, produzidos em maior quantidade só no final da infância, já circulavam em níveis elevados no corpo da garota. Pouco frequentes na população, casos como esse de puberdade que ocorre muito antes do tempo adequado até são comuns no maior hospital da América Latina, para onde são encaminhados os problemas mais raros e complexos do país.

O que despertou o interesse de Ana Claudia, no entanto, foi outro motivo. A menina havia chegado ao hospital por iniciativa da avó paterna, então uma senhora de 69 anos, que tinha entrado na puberdade cedo e menstruado pela primeira vez aos 9 anos. Semanas mais tarde a avó retornou com uma segunda neta, filha de outro filho, e anos depois com uma terceira, nascida do segundo casamento do primeiro filho. Em comum, todas apresentavam as mudanças corporais da puberdade bem antes da hora em que costumam surgir na maioria das crianças: a partir dos 8 anos nas meninas e dos 9 anos nos meninos.

Essa sequência de casos na mesma família – mais tarde chegariam a seis – levou Ana Claudia a desconfiar de uma origem genética para o problema, algo em que poucos especialistas pensavam na época, e a iniciar uma procura ativa entre os parentes das crianças atendidas por ela e sua equipe no HC. “Passamos a conversar com as mães, que em geral são quem leva as crianças às consultas, sobre a puberdade do pai, dos tios e dos avós”, lembra a endocrinologista. Perguntas como “com que idade a avó menstruou pela primeira vez?” ou “na família há casos de homens que começaram a fazer a barba muito cedo?” ajudaram esse grupo da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP) a encontrar mais 11 famílias brasileiras com mais de um caso de puberdade precoce entre os parentes de primeiro grau.

Exames clínicos e testes hormonais confirmaram que nessas 12 famílias brasileiras e em outras 3 estrangeiras havia 32 pessoas que tinham entrado na puberdade muito cedo, em média aos 6 anos. Em todos esses casos, apresentados em junho de 2013 em um artigo no New England Journal of Medicine (NEJM), o desenvolvimento acelerado do corpo que marca a transição da infância para a idade adulta havia começado antes do tempo por causa do aumento prematuro na produção do hormônio liberador das gonadotrofinas: o GnRH, que comanda o amadurecimento sexual do organismo – esses casos são chamados de puberdade precoce central ou verdadeira.

Produzido no cérebro por um pequeno grupo de neurônios do hipotálamo, o GnRH funciona como o acelerador de um carro. Esse hormônio é liberado em pulsos mais rápidos na puberdade, induzindo a glândula hipófise a produzir dois outros hormônios sexuais: o homônio luteinizante (LH) e o hormônio folículo estimulante (FSH). Esses hormônios são lançados na corrente sanguínea e viajam até os ovários e os testículos, onde ativam a liberação de outros hormônios sexuais que fazem o corpo crescer e amadurecer do ponto de vista reprodutivo (ver infográfico acima).

Com os dados daquelas 32 pessoas em mãos, faltava descobrir o que havia levado o corpo delas a secretar mais GnRH antes da hora. O grupo de Ana Claudia, em parceria com pesquisadores da Santa Casa de São Paulo, da Universidade Federal de Minas Gerais, da Universidade de Leuven, na Bélgica, e da Universidade Harvard, nos Estados Unidos, decidiu sequenciar o material genético desses participantes em busca de alterações que pudessem explicar o início antecipado da puberdade. Um terço deles (oito pessoas) apresentou defeitos em um mesmo gene: o MKRN3, hoje considerado o primeiro gene responsável por uma forma hereditária de puberdade precoce.

“Esse resultado é importante porque os determinantes do início da puberdade permanecem um dos mistérios não resolvidos da biologia”, comenta o endocrinologista Jean-Claude Carel, da Universidade Paris Diderot e do Centro de Referência em Doenças Endócrinas Raras do Crescimento, na França. Especialista de renome internacional que investiga a puberdade precoce central, Carel observa: “A puberdade está associada a uma série de desfechos físicos e psicológicos de longo prazo, e compreender melhor o que define seu início cria a oportunidade de contribuir para questões de saúde como câncer, comportamentos de risco e abuso de drogas”. Para Erica Eugster, da Universidade da Saúde de Indiana, Estados Unidos, “esse achado representa um avanço importante na determinação da base genética da puberdade precoce central”, em especial por envolver uma forma até então desconhecida de controle da produção do GnRH.

Ana Claudia conta que jamais imaginou encontrar um gene que estivesse alterado em 33% das pessoas com a forma hereditária de puberdade precoce. “Em geral, as alterações em genes não afetam mais do que 10% das pessoas com determinada doença genética”, explica. Além de muito frequentes nos casos em que a puberdade precoce se manifesta em mais de uma geração da mesma família, as mutações no MKRN3 também estão se revelando comuns nas pessoas com puberdade precoce central sem origem hereditária.

O grupo de São Paulo e seus colaboradores acompanham 215 crianças – atendidas em São Paulo, Ribeirão Preto, Campinas e na Macedônia, no Leste Europeu – em que a puberdade prematura se manifestou de modo isolado, sem afetar outras pessoas da família. Mesmo assim, segundo estudo submetido para publicação no Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, a proporção de pessoas com o gene MKRN3 defeituoso é elevada: cerca de 3%.

“Ainda que as alterações nesse gene expliquem só 3% dos casos, já é um grande avanço”, afirma o pediatra Gil Guerra Junior, da Univesidade Estadual de Campinas, colaborador de Ana Claudia. “Todo serviço de endocrinologia pediátrica recebe casos de puberdade precoce e a maior frustração dos médicos é não descobrir a origem do problema na maior parte das vezes”, diz.

No Brasil faltam levantamentos populacionais sobre os casos de puberdade precoce, que é 10 vezes mais comum em meninas do que em meninos. Mas estatísticas internacionais indicam que em média uma criança em cada grupo de 5 mil ou 10 mil entra na puberdade muito antes do esperado. Em 90% das vezes ignora-se a causa da puberdade antecipada e os médicos têm de se contentar em dizer que a origem é idiopática (desconhecida). Quase sempre esses casos se manifestam isolados, em apenas uma pessoa da família, o que elimina a suspeita de hereditariedade. Análises genéticas até costumam revelar alterações em um gene ou outro. Mas, até onde se sabe, são defeitos surgidos ao acaso, sem evidências de que foram trasmitidos pelos pais. Ao menos, era o que se pensava.

A partir do trabalho do NEJM, os pesquisadores começaram a suspeitar de que muitos casos familiares podem ter passado despercebido porque os médicos não perguntam sobre o restante da família. “Nossos dados indicam que os casos de origem familiar não são tão raros assim”, comenta a médica Berenice Bilharinho de Mendonça, da USP. Foi ela quem, nos anos 1980, criou no HC a Unidade de Endocrinologia do Desenvolvimento, onde, além dos casos de puberdade precoce, são atendidos e tratados os distúrbios da diferenciação sexual e do crescimento.

Trabalhando com Berenice desde 1987, Ana Claudia e seu grupo já haviam identificado mutações em outros dois genes ligados à via bioquímica de produção do GnRH. Essas mutações também provocavam o início precoce da puberdade. Mas, recorda Ana Claudia, em “casos isolados”.

Um desses genes alterados foi encontrado em um menino de apenas 1 ano que já apresentava crescimento de pelos pelo corpo, aumento do volume dos testículos e do tamanho do pênis. A radiografia das mãos indicava que seus ossos eram tão desenvolvidos quanto os de uma criança de 3 anos. Num período que passou no laboratório de Ursula Kaiser, em Harvard, a médica Letícia Gontijo Silveira verificou que as células do garoto traziam cópias danificadas do gene que codifica a kisspeptina-1, proteína cerebral que ativa a liberação de GnRH. Dois anos antes Milena Teles, também da equipe de Ana Claudia, havia encontrado em uma menina que começara a desenvolver as mamas no primeiro ano de vida e aos 7 anos já as tinha formadas uma mutação em outro gene dessa mesma família, que codifica o receptor da kisspeptina-1. Nos dois casos, a versão defeituosa do gene aumentava precocemente a liberação do GnRH e antecipava a puberdade. Essas mutações funcionavam como um pisão no acelerador do carro.

Se a kisspeptina-1 e seu receptor integram o sistema de aceleração, a proteína produzida pelo gene MKRN3 parece atuar na frenagem. Esse papel só começou a ficar claro com o trabalho da médica Ana Paula de Abreu, da equipe da USP. Na parte de seu pós-doutorado feita em Harvard, ela registrou a expressão do MKRN3 no cérebro de camundongos do 10º ao 60º dia de vida, período correspondente à infância e ao início da idade adulta de uma pessoa. Por volta do 20º dia, no início da puberdade, a expressão do gene caiu para 5% do nível inicial. Para Ana Paula, esse dado reforça a ideia de que a proteína produzida pelo MKRN3 saudável funciona como um bloqueador temporário da puberdade. Já as nove alterações encontradas em casos familiares e isolados de puberdade precoce produzem o efeito contrário: seriam como a perda do freio.

A análise dos casos familiares revelou um padrão incomum de herança e manifestação desses defeitos. Basta uma cópia alterada do gene (há duas em cada célula) para adiantar a puberdade. Mas essa cópia tem de ter vindo do pai. “As cópias de origem materna são silenciadas por mecanismos epigenéticos”, conta Ana Claudia.

Mesmo nos casos considerados isolados, sem história familiar, os pesquisadores verificaram que o gene defeituoso havia sido herdado do pai. “Os pais são portadores assintomáticos”, conta Ana Paula. “Esses dados mostram que os casos considerados esporádicos do ponto de vista clínico são, na realidade, hereditários.”

O problema de perder o freio é que, no início da infância, o carro não está preparado para correr. “O aumento precoce na produção de GnRH acelera o crescimento muito cedo, mas a criança cresce por menos tempo”, conta Guerra. Entre os primatas, os seres humanos são os que levam mais tempo para atingir a maturidade. “O ser humano cresce do nascimento até os 20 anos”, diz o pediatra. “Imagine as consequências de parar de crescer aos 8 ou 9 anos.”

Os primeiros sinais da puberdade observados pelos pais e pediatras, além dos pelos, é o desenvolvimento das mamas, nas meninas, e dos genitais, nos meninos. Quase sempre, porém, o corpo todo já cresce num ritmo mais acelerado – é o estirão de crescimento, que na puberdade normal ocorre no fim da primeira década de vida. O aumento nos níveis do estradiol, um dos hormônios sexuais, faz os ossos se alongarem mais rapidamente. Mas suas extremidades se consolidam mais cedo, cessando o crescimento. “Se a puberdade não for bloqueada no início, a criança pode não atingir todo o seu potencial de crescimento e, quando adulta, ficar de 10 a 12 centímetros mais baixa do que as pessoas da mesma idade”, conta Ana Claudia.

A transformação do corpo vem acompanhada de mudanças no comportamento. “Muitas crianças assumem atitudes de pré-adolescentes”, diz a psicóloga Marlene Inácio, que há mais de 20 anos acompanha os casos atendidos no HC. Bem antes do normal, elas passam a questionar os pais e a querer mandar nas crianças da mesma idade. Marlene conta que é comum as meninas irem às consultas com as unhas pintadas e usando maquiagem. Os meninos se tornam retraídos e mais inquietos e agressivos. “A criança percebe que o corpo mudou, mas não compreende a transformação do ponto de vista subjetivo”, explica.

“Durante a infância meninas e meninos agem como inimigos”, conta o pediatra Durval Damiani, do Instituto da Criança da USP. Mas, assim que a puberdade começa, surge o interesse pelo sexo oposto. “A menina, por exemplo, passa a gostar do coleguinha de classe”, conta. E os pais, em especial das meninas, passam a temer o risco de violência sexual e uma possível gravidez.

Embora haja uma tendência de antecipação da puberdade nos países ocidentais nos últimos tempos – dados europeus indicam que a idade da primeira menstruação passou de 17 anos no início do século XIX para 13 anos em meados do século XX –, nem sempre esse avanço antecipado no desenvolvimento do corpo representa um problema de saúde. “Muitos casos de puberdade precoce são uma variante do normal e não precisam ser tratados”, afirma Damiani. “Muitas vezes a criança começa a apresentar aos 7 anos os primeiros sinais de puberdade, como o desenvolvimento das mamas, mas a idade óssea é normal e ela só vai menstruar aos 12.” Nessas situações, o ideal é acompanhar o caso de perto.

Numa idade em que o comum é a interação com outras crianças, as que entram na puberdade cedo demais podem se sentir rejeitadas. As meninas que menstruam muito cedo, por exemplo, passam a evitar ir ao banheiro com as colegas com medo de que descubram. “Ser diferente nessa idade traz sofrimento emocional”, conta Ana Claudia.

Tão logo identificam sinais da puberdade antecipada e confirmam a necessidade de tratamento, os médicos receitam injeções mensais ou trimestrais de um composto com estrutura química semelhante à do GnRH. Fornecida pelo sistema público de saúde e considerada de alto custo – R$ 500,00 a R$ 800,00 por mês –, essa medicação interrompe temporariamente a ação do hormônio. O objetivo do tratamento, que dura até por volta dos 12 anos, é preservar a capacidade de crescimento da criança e fazer os sinais da puberdade regredirem. “Alguns meses após o início do tratamento, a criança volta a se comportar como as outras de sua idade”, conta Marlene.

Recentemente o endocrinologista Vinicius Nahime de Brito e a psicóloga Tais Menk iniciaram no HC um estudo com 60 meninas com idade entre 6 e 11 anos para avaliar como as transformações antecipadas no corpo afetam o desenvolvimento emocional. Por meio de testes psicológicos, eles avaliaram a personalidade e o grau de estresse antes, durante e depois do tratamento. Os resultados preliminares sugerem que as meninas com puberdade precoce apresentam imagem corporal inadequada, isolamento social e sexualidade exacerbada, além de medo e sentimento de inferioridade mais intensos do que as crianças da mesma idade com desenvolvimento normal, sinais que amenizam com o bloqueio do GnRH. “O nível de estresse era maior no grupo pré-tratamento do que no pós-tratamento”, conta Tais. “Embora o número de crianças avaliado ainda seja pequeno”, completa Brito, “os dados reforçam nossa hipótese de que a puberdade precoce provoca um nível de estresse mais elevado.”

Cuidando de casos de puberdade precoce há quase três décadas, Berenice avalia a identificação dos defeitos no gene MKRN3 como um trunfo. “Até então, só conhecíamos alterações genéticas com ação estimuladora sobre o GnRH”, explica Berenice. “Essa descoberta abre a possibilidade de um dia conseguirmos atuar na via inibitória.” Embora o tratamento atual seja eficaz, 5% das crianças têm alergia à medicação. Caso essa linha de pesquisa tenha sucesso, talvez se torne possível retardar a puberdade não só tirando o pé do acelerador, mas também pisando no freio.

Projeto

Caracterização molecular das doenças endócrinas congênitas que afetam o crescimento e o desenvolvimento (05/04726-0); Modalidade Projeto Temático; Coord. Ana Claudia Latronico – FM/USP; Investimento R$ 1.372.370,77 (FAPESP).

Artigos científicos

ABREU, A. P. et al. Central precocious puberty caused by mutations in the imprinted gene MKRN3. New England Journal of Medicine. 27 jun. 2013.

TELES, M. G. et al. A GPR54-activating mutation in a patient with central precocious puberty. New England Journal of Medicine. 14 fev. 2008. 

Fonte: Revista Fapesp - edição 215 jan/2014

Por: Ricardo Zorzetto

Gene favorece vício do crack

Uma alteração em um gene parece influenciar a preferência dos viciados em cocaína pela forma mais nociva da droga: o crack, a cocaína em pedra, que em geral é fumada. Pesquisadores da Universidade de São Paulo (USP) e da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) chegaram a essa conclusão ao comparar as alterações mais frequentes no gene que armazena a informação para produzir a enzima butirilcolinesterase (BCHE) e os hábitos de consumo de 698 dependentes de cocaína da capital paulista. Sintetizada pricipalmente pelo fígado, a BCHE degrada a cocaína no sangue, transformando-a em dois compostos inertes. Por isso, quanto maior a quantidade da forma ativa da enzima, menor a dose de cocaína que chega ao cérebro e menos intensos 
os efeitos da droga. Os pesquisadores confrontaram a frequência de três mutações no gene da BCHE com a forma preferida de consumo da cocaína: aspirada(em pó), inalada (crack) ou ambas. Viram que os usuários com uma mutação específica – a rs1803274, que reduz a atividade da enzima – nas duas cópias do gene da BCHE eram mais propensos a consumir o crack do que a 
cocaína em pó (PloS One, 27 de novembro). Essa mutação não seria a causa direta da dependência, mas influenciaria a preferência pela cocaína inalada. 

Fonte: Revista Fapesp  - Edição 214 - Dezembro de 2013