Pesquisa identifica gene associado ao ganho de peso

Relações de regulação entre zonas distantes no DNA desviavam a atenção para um suspeito incorreto

 

Gene chamado de IRX3 poderia ser o maior responsável pelo ganho de peso

 

Na busca por culpados pelo excesso de peso, um gene conhecido como FTO ganhou destaque nos últimos anos. Mais especificamente, alterações numa região sem função conhecida, já que não participa da produção da proteína codificada por aquele gene. Um artigo publicado em 12/3 no site da revista Nature, porém, desvia o foco e explica por que não se conseguia estabelecer uma conexão entre mutações nessa região, um íntron, e a função do FTO. “Estávamos procurando os efeitos no gene errado”, diz o geneticista brasileiro Marcelo Nóbrega, da Universidade de Chicago, nos Estados Unidos. O estudo coordenado por ele mostrou que alterações na parte não codificante do FTO na verdade afeta o funcionamento de outro gene bem distante na fita do DNA, chamado de IRX3. No material genético, este assume agora o topo do pódio como o maior responsável pelo ganho de peso.

Mas não adianta jogar toda a culpa nele como justificativa para comer grandes quantidades de doces e deixar de fazer exercícios. “O efeito dessas variantes genéticas no peso são modestos: se você as tiver, é cerca de 3 quilogramas mais gordo do que se não as tiver”, explica Nóbrega. Segundo ele, duas em cada três pessoas têm pelo menos uma cópia dessa alteração em seu gene FTO, e uma em cada seis tem ambas as cópias alteradas, aumentando o risco de ganho excessivo de peso.

O trabalho do laboratório de Nóbrega se baseia na noção que emergiu de inúmeros estudos anteriores que examinaram o genoma inteiro em busca de genes que afetam características específicas: mais importante do que as porções dos genes que contêm o código para alguma proteína são as regiões antigamente conhecida como DNA-lixo por não ter função conhecida. Hoje se sabe que elas atuam na regulação de outros genes, e é o que o grupo de Chicago e colaboradores mostram no caso específico da obesidade. O feito raro do trabalho é desvendar os mecanismos pelos quais o gene está associado ao efeito, o que depende de procedimentos experimentais complexos.

Para isso, eles usaram abordagens múltiplas. Encontraram a interação entre o funcionamento do FTO e do IRX3 em embriões de camundongo e de peixe-paulistinha, o zebrafish, no cérebro de camundongos adultos e em células humanas, um indício de que do ponto de vista evolutivo a relação entre esses genes é antiga. Em 153 amostras de células cerebrais humanas, os pesquisadores mostraram que a expressão do IRX3 de fato afeta a produção de substâncias associadas à obesidade, ao contrário do que observaram para o FTO. Por fim, produziram camundongos com defeito no IRX3 e observaram que eles são mais magros do que os normais, caracterizados por um metabolismo mais rápido e um acúmulo menor de gordura. Eles na verdade tendem a produzir um tipo de gordura não associado ao sobrepeso, a marrom.

Os resultados são um passo na compreensão da influência genética sobre a tendência a ganhar peso, mas Nóbrega é realista quanto à possibilidade de se desenvolver novos medicamentos emagrecedores com base em suas descobertas. “No momento não tem nenhuma e é possível que continue a não ter”, afirma. “Tendo dito isso, é exatamente o que estamos agora investigando e investindo.”

Um aspecto importante do trabalho é dar um exemplo de como investigar associações entre o genoma e determinadas características. “Acreditamos que há um número grande de histórias parecidas com a do FTO-IRX3, em que uma avaliação mais cuidadosa acabará por revelar que o gene-alvo das variantes associadas a um traço não era o que a comunidade acreditava”, diz Nóbrega. Estudos desse tipo ajudam cada vez mais a entender a complexidade dos sistemas de regulação embutidos no material genético.

 

Artigo científico
SMEMO, S. et al. Obesity-associated variants within FTO form long-range functional connections with IRX3. Nature. on-line 12 mar. 2014

 

Fonte: Revista Fapesp on line - março de 2014

Por: MARIA GUIMARÃES

Parceria contra a obesidade: Pesquisadores brasileiros e alemães trabalham em busca de uma droga eficaz para a doença

Imagem de tecido adiposo: peptídeos que têm relação direta com o desejo de ingerir alimentos são alvo do projeto de pesquisa

Considerada um grave problema de saúde pública, a obesidade atinge 17% dos brasileiros com mais de 20 anos, enquanto o excesso de peso afeta metade da população, segundo os dados mais recentes do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE). No mundo, estima-se que os obesos formem um contingente de 500 milhões de pessoas sem que exista um tratamento medicamentoso confiável e com resultados duradouros para a enfermidade. Num esforço para descobrir uma droga eficaz que combata o mal, um grupo de pesquisadores do Brasil e da Alemanha selou no primeiro semestre deste ano um acordo de cooperação internacional, cujo foco é o estudo das cininas, uma família de peptídeos gerada no sangue e nos tecidos que tem relação direta com o desejo de ingerir alimentos e outros parâmetros clínicos, como processos inflamatórios e pressão arterial. A ideia dos cientistas é comprovar a participação e a eficácia do uso de antagonistas de cininas como possíveis drogas antiobesidade. Antagonistas são moléculas capazes de bloquear a ação de determinada substância – nesse caso as cininas.

“O acordo contempla uma colaboração entre a nossa equipe e a do professor Michael Bader, do Max Delbrück Center for Molecular Medicine (MDC), da Alemanha. Queremos buscar um aprofundamento de modelos animais que comprovem a importância das cininas no fenômeno da obesidade”, diz o biólogo molecular João Bosco Pesquero, professor da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp). A colaboração entre os dois grupos envolve um projeto de auxílio regular à pesquisa da FAPESP e um projeto similar financiado pelo Helmholtz Association of German Research Centers, agência de fomento à pesquisa alemã com orçamento anual de € 3,76 bilhões (cerca de R$ 12 bilhões) e 18 institutos vinculados. O acordo foi firmado por iniciativa dos próprios pesquisadores, sem que houvesse um convênio ou acordo prévio entre a FAPESP e o Helmholtz. A maioria dos auxílios e bolsas concedidos pela Fundação, como o auxílio regular pedido por Pesquero, inclui recursos que podem ser utilizados, a critério do pesquisador responsável e de acordo com as regras da FAPESP, para a colaboração internacional na pesquisa. Esse é o primeiro projeto de colaboração entre pesquisadores apoiados pelas duas instituições.

“A cooperação entre o Brasil e a Alemanha tem se intensificado ao longo dos anos e quando o professor Jürgen Mlynek, presidente da Helmholtz, esteve no Brasil em 2011, demonstrou muito interesse numa cooperação científica entre os dois países”, conta Pesquero. “Eu e o professor Bader decidimos que iríamos iniciar a colaboração e, como não tínhamos nenhum acerto entre as duas fundações, nenhuma regra preestabelecida, pedi um projeto regular de pesquisa à FAPESP para dar o pontapé inicial. Nós aprovamos o projeto aqui e o professor Bader fez o mesmo lá, com o Helmholtz.” O mesmo projeto – Cininas como novos alvos da obesidade – foi submetido nos dois países para obtenção dos dois financiamentos. O auxílio da Helmholtz tem duração de três anos, com aportes anuais de € 50 mil (cerca de R$ 160 mil), enquanto o da FAPESP é de R$ 267 mil no período de dois anos.

Camundongos transgênicos
No âmbito dos estudos que serão realizados, os modelos animais têm importância primordial porque são camundongos transgênicos em que foram desligados os genes relacionados aos receptores B1, responsáveis pela transmissão das ações das cininas. Estudos feitos anos atrás pelos dois grupos demonstraram que o receptor B1 está intimamente envolvido na sinalização da leptina, um hormônio que funciona como modulador de apetite. Níveis elevados dessa substância no sangue reduzem a fome da pessoa. Camundongos deficientes em receptores B1 criados pelo grupo no passado foram resistentes à obesidade induzida por dieta rica em gordura (ver Pesquisa Fapesp n° 189).

Mudança no sistema nervoso
Agora a ideia é aprofundar essa investigação e tentar descobrir exatamente qual tipo de receptor B1 – já que ele é encontrado no tecido adiposo e em diversos órgãos – teria relação direta com a obesidade. Nas pesquisas conjuntas anteriores eles constataram que ocorre uma mudança no sistema nervoso central do animal transgênico sem o receptor B1, levando ao aumento da expressão de um hormônio que controla o apetite chamado Cart (Cocaine and Amphetamne-Related Transcript). “Como o receptor B1 está presente em diferentes tecidos e células, incluindo o cérebro, a finalidade desse modelo será testar a hipótese de que o fenótipo que vemos no animal, que não engorda, de resistência à obesidade é devido à retirada do receptor expresso nas células do sistema nervoso”, explica Pesquero. “Portanto, se a hipótese estiver correta, ao aumentarmos a expressão do receptor B1 nessas células devemos observar um efeito contrário. São formas diferentes de testar uma hipótese geneticamente.” Uma consequência direta dessa nova investigação – caso a hipótese proposta se mostre acertada – é a geração de possíveis drogas antiobesidade baseadas no antagonista do receptor B1 capazes de chegar até o cérebro para ter melhor eficácia. “Para isso, a nova droga deverá ter uma estrutura tal que a permita ser capaz de atravessar a barreira hematoencefálica”, diz Pesquero.

No recém-firmado acordo internacional, com duração prevista de três a quatro anos, o papel do grupo alemão será produzir os novos animais transgênicos. “Meu grupo trabalha em vários sistemas hormonais envolvidos no controle cardiovascular, entre eles o relacionado às cininas”, afirma o biólogo molecular Michael Bader. “Nós geramos modelos de ratos e camundongos com alteração dos genes envolvidos nesses processos. Ao analisar esses animais, podemos descobrir novas funções relativas a esses sistemas geralmente com relevância terapêutica.” Assim que o camundongo transgênico for gerado e caracterizado nos laboratórios do MDC, entrará em ação a equipe da Unifesp, que ficará responsável por realizar os experimentos fisiológicos com o animal. “Vamos colocá-lo sob dieta hiperlipídica e avaliar diferentes parâmetros como massa corporal, quantidade de gordura, concentração e resposta a vários hormônios ligados ao metabolismo”, explica o professor da Unifesp.

Não é de hoje que Bader e Pesquero realizam trabalhos em conjunto. A primeira colaboração entre eles remonta a 1992, quando o brasileiro foi para a Alemanha fazer seu pós-doutorado no MDC e conheceu o colega alemão. Pesquero passou quatro anos no país – dois com bolsa da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (Capes) e outros dois com financiamento do governo alemão – e, desde então, tem mantido contatos com Bader. Ao voltar para o Brasil, assumiu o cargo de professor do Departamento de Biofísica da Unifesp. “Durante vários anos, muitos alunos meus, que hoje são pesquisadores ou docentes da universidade e de outras instituições brasileiras, tiveram a oportunidade de desenvolver parte de seu trabalho no Max Delbrück com o grupo do professor Bader.” Em 2003 os dois depositaram, em conjunto com outros colaboradores das respectivas equipes, uma patente sobre a ação de drogas no diabetes e na obesidade, intitulada Mecanismos e Drogas Utilizados no Tratamento de Diabetes e Obesidade e Controle dos Distúrbios da Fome.

Projeto
Cininas como novos alvos na obesidade (n° 2011/12909-8); Modalidade Auxílio Regular a Projeto de Pesquisa; Coord. João Bosco Pesquero – Unifesp; Investimento R$ 147.025,00 e US$ 50.000,00 (FAPESP). 

FONTE: Revista Fapesp - setembro de 2013

Por: Yuri Vasconcelos

Ilustração: Astrid & Hanns-Frieder Michler / Science Photo Library

Um refrigerante ao dia aumenta risco de obesidade infantil: Ingestão de bebidas doces pelas crianças pode causar obesidade antes dos 5 anos

Crianças pequenas que tomaram bebidas açucaradas diariamente eram mais gordas aos 5 anos.

É sabido que refrigerantes, bebidas energéticas, e outros refrescos açucarados contribuem para o problema da obesidade dos americanos. Essa associação levou alguns formuladores de políticas a enfrentar o problema restringindo o acesso aos produtos ou as doses servidas.

Isso inclui o esforço do conselho de saúde de Nova York de proibir restaurantes, delicatessens, cinemas, carrinhos de lanches e estádios de venderem bebidas adoçadas em copos de mais de 0,473 litro.

Agora, menos de uma semana depois de um tribunal de apelação ter vetado a proibição proposta (a decisão foi tomada em 30 de julho), um estudo na revista Pediatrics encontrou evidências de que o link entre bebida açucarada e obesidade ocorre na população mais jovem a ser estudada nessa dimensão: crianças bem pequenas e em idade pré-escolar.

Acompanhando 9.600 crianças desde o nascimento até os cinco anos de idade, os pesquisadores identificaram um padrão de consumo de bebidas açucaradas em crianças a partir dos dois anos, o que preparou o terreno para que engordassem excessivamente alguns anos depois.

As bebidas estudadas incluem refrigerantes, bebidas energéticas esportivas, outras bebidas com adição de açúcar, refrescos e sucos que não eram 100% puros.

A envergadura do estudo e o longo período de acompanhamento tornaram suas conclusões particularmente valiosas para médicos como Dyan Hes, diretor da clínica Gramercy Pediatrics em Manhattan, que tem feito um lobby a favor de políticas públicas, como impostos sobre refrigerantes, que tornariam essas bebidas menos atraentes para as famílias.

“O estudo é fantástico, porque precisamos de mais provas”, diz Hes. “Sabemos que as bebidas açucaradas são as maiores contribuintes para o aumento da obesidade em crianças, porque elas são baratas. Isso mostra que ao dar bebidas adoçadas a seus filhos aos dois anos de idade, você está criando hábitos que são muito difíceis de abandonar”.

O estudo não constatou que crianças de dois anos que tomavam pelo menos uma bebida açucarada por dia ganhavam peso de imediato em comparação com seus coleguinhas que não as bebiam; mas as crianças que consumiram bebidas açucaradas diariamente eram mais gordas aos cinco anos.

De fato, elas se revelaram 1,43 vezes mais propensas à obesidade que crianças em idade pré-escolar que não consumiam bebidas açucaradas diariamente, inclusive depois de considerar outros fatores que poderiam influenciar o ganho de peso.

Mark DeBoer, professor assistente de pediatria da University of Virginia, diz que os resultados sustentam a hipótese de que o consumo regular de bebidas adoçadas com açúcar tem um efeito cumulativo de longo prazo. “Ficamos impressionados com os dados que mostraram que mesmo em uma idade muito jovem, as bebidas açucaradas contribuem para o ganho de peso”, comenta DeBoer, “e queríamos disponibilizar essas informações aos pediatras e às famílias para ajudá-los a fazerem escolhas mais saudáveis para seus filhos”.

 BEBIDAS AÇUCARADAS VERSUS ESTILOS DE VIDA PREJUDICIAIS

As entrevistas também revelaram um padrão que se repetiu em outros estudos: que o consumo de bebidas açucaradas está correlacionado a fatores adicionais, já ligados à obesidade.

Entre as crianças que bebiam pelo menos uma porção de bebida doce por dia, uma proporção maior tinha mães com sobrepeso ou obesas; e uma proporção maior também assistia pelo menos duas horas de televisão por dia em comparação às crianças que consumiam esses refrescos com menor frequência.

Além disso, um número maior de consumidores de refrescos açucarados eram negros, hispânicos ou procedentes de famílias de baixa renda.

Todos esses fatores demonstraram comprovadamente que as bebidas desempenham um papel (relevante) no ganho de peso incomum entre crianças. Os ajustes para essas variáveis nesse estudo, porém não conseguiram eliminar a ligação entre bebidas açucaradas e obesidade aos cinco anos.

Ainda assim, Yoni Freedhoff, especialista em obesidade e professor assistente de medicina familiar na University of Ottawa, argumenta que estudos como esse também deveriam controlar a frequência com que as famílias comem fora; a regularidade com que todos comem juntos; os horários das refeições e dos lanches; os tipos de refeições que consomem, se “pulam” o café da manhã; e quanto suco ou leite achocolatado bebem.

“Talvez as bebidas adoçadas com açúcar sejam um marcador para outros problemas alimentares e preocupações”, pondera Freedhoff, embora concorde que as bebidas adoçadas contribuam para um ganho de peso prejudicial.

A equipe de DeBoer tem alguns desses dados adicionais, mas é difícil abordar estatisticamente muitos fatores ao mesmo tempo em uma população de quase 10 mil crianças.

Em contrapartida, Walter Willet, epidemiólogo nutricional na Harvard School of Public Health, concorda que controles rígidos dos fatores de estilo de vida são importantes, mas endossa a análise feita nesse estudo.

“O nível socioeconômico, o IMC [índice de massa corporal] dos pais e a frequência televisiva estão fortemente correlacionados a outros indicadores de estilo de vida, que são potenciais fatores de confusão”, diz Willett.

“Isso quer dizer que eles controlaram outras variáveis indiretamente, pelo menos em parte”. Além disso, algumas das descobertas anteriores que vinculam bebidas açucaradas e obesidade em crianças mais velhas e adultos incluem ensaios clínicos aleatórios. Sendo assim, dada a biologia subjacente semelhante para ganho de peso entre diferentes grupos etários, os resultados de DeBoer provavelmente são válidos, diz ele.

MAIS CALORIAS, MENOS SENSAÇÃO DE PLENITUDE

Há um consenso geral sobre o porquê as bebidas adoçadas com açúcar são tão relevantes no ganho de peso.

As calorias de bebidas tipicamente não saciam. “Se você beber 110 calorias com sua refeição, não comerá 110 calorias menos de alimentos”, explica Freedhoff. “Deveríamos reduzir o consumo de calorias líquidas de todas as fontes, independente da nossa idade. Não estou ciente de qualquer bebida cujos benefícios de saúde não possam ser obtidos de sólidos muito mais saciantes”.

De fato, diversos estudos anteriores constataram que crianças que ingerem regularmente bebidas adoçadas com açúcar têm uma ingestão calórica total diária de 17 a 20% maior.

Embora um editorial que acompanhou o estudo de DeBoer tenha sugerido o leite como bebida alternativa (que pode saciar mais e, talvez, substituir algumas calorias alimentares), tanto o estudo de DeBoer como o de Willett concluíram que o leite desnatado e o semidesnatado, com 1% de gordura, estão ligados ao ganho nocivo de peso em crianças.

Ainda não há uma avaliação conclusiva quanto ao leite integral. “Eu adoraria ver alguns estudos sobre as calorias líquidas como um todo, em vez de tentar analisar detalhadamente ou demonizar uma bebida em particular”, declara Freedhoff.

No entanto, ele lamenta que a lei de Nova York não tenha sido aprovada, porque ela poderia ter ajudado a tornar os consumidores mais conscientes de suas escolhas.

De acordo com Hes, a rejeição da lei provavelmente resultou de problemas logísticos com sua execução.

“Em grande escala ela simplesmente era uma regra muito complicada de implementar”, diz ele. “Acredito que é muito melhor criar um imposto, como é feito com os cigarros. Se as bebidas adoçadas com açúcar tiverem um imposto adicional, as pessoas comprarão menos. (Atualmente) Elas são muito acessíveis”.

Independentemente do que será feito, Freedhoff acredita que as bebidas com calorias adicionais podem ser um bom ponto de partida. “Dada à facilidade com que as calorias líquidas podem ser cortadas da nossa dieta, elas são um primeiro alvo muito real e óbvio se estamos falando de obesidade e peso”, diz ele.

Fonte: SCIENTIFIC AMERICAN BRASIL

Por: Tara Haelle

Imagem: AnneMS/Shutterstock

Não basta reduzir estômago

 A cirurgia de redução do estômago, procedimento adotado em casos de obesidade mórbida, não resolve sozinha o problema de excesso de peso. Se não houver uma mudança rigorosa nos hábitos alimentares, a operação pode pouco valer, de acordo com estudo de pesquisadores da Universidade Estadual Paulista (Unesp). O grupo coordenado pela nutricionista Maria Rita Marques de Oliveira analisou o padrão de consumo de alimentos relatado por 141 mulheres que haviam passado por uma cirurgia de redução do estômago entre dois anos e sete anos antes da pesquisa. Dos 141 casos estudados, 119 foram considerados bem-sucedidos, com perda de mais da metade do peso excedente. Essas mulheres ingeriam cerca de 20% menos energia do que o organismo normalmente necessita. As outras 22 mulheres, cuja operação não produziu resultados tão animadores, consumiam apenas 10% menos calorias do que 
o necessário. Outra diferença importante: a dieta das que emagreceram menos continha mais gorduras e menos nutrientes essenciais (folato, vitaminas C e E) do que a das que perderam mais peso (Nutrition Research, maio de 2012). 
Segundo o estudo, a carência de nutrientes observada nas pessoas submetidas à cirurgia parece depender tanto da qualidade dos alimentos como da redução do trato digestivo, uma vez que as mulheres que emagreceram mais ingeriam um nível mais adequado de nutrientes.

Fonte: Revista Fapesp -   Edição 196 - 2012