I CURSO DE INVERNO EM DOR E SINALIZAÇÃO INTRACELULAR

Enzima altera sensibilidade à dor

Descoberta pode dar origem a medicamento que não causa dependência

© B. SMALL/ UNIVERSIDADE STANFORD

Alteração em gene da enzima ALDH2 aumentou a sensibilidade de camundongos a episódios de dor

A ativação de uma enzima conhecida como aldeído desidrogenase-2 (ALDH2), essencial para o metabolismo do álcool, pode também determinar o quanto somos sensíveis à dor, segundo um estudo publicado nesta quarta-feira, 27, na capa da revista Science Translational Medicine. Nele, um grupo internacional de pesquisadores, coordenados pela biomédica Vanessa Zambelli, do Laboratório Especial de Dor e Sinalização (LEDS) do Instituto Butantan, desenvolveu um modelo animal no qual foi induzido em camundongos uma mutação específica no gene dessa enzima, responsável por eliminar do corpo os chamados aldeídos circulantes — moléculas tóxicas produzidas pelas células sob estresse que podem danificar algumas proteínas e até causar câncer.

Há muito se sabe que os portadores dessa mutação são mais suscetíveis aos efeitos do álcool, que ao ser metabolizado libera grandes quantidades de aldeídos. Em estudos recentes, pesquisadores verificaram que a ALDH2 é pouco eficaz em parte dos orientais. Estima-se que 36% da população do leste da Ásia tenha essa mutação, apresentando, como consequência, baixa tolerância ao álcool. Basta uma cerveja, por exemplo, para essas pessoas ficarem com o rosto vermelho. Estudos recentes também verificaram que os orientais do leste asiático são menos tolerantes à dor: pelo que se sabe agora, não é uma mera coincidência.

Foi essa mesma mutação que Vanessa e colaboradores induziram em um grupo de camundongos, reduzindo em 60% a atividade da ALDH2. Em seguida, eles injetaram uma substância que causava inflamação e verificaram que estes camundongos, comparados aos do grupo controle, eram mais sensíveis à dor causada pela inflamação. Logo depois trataram os mesmos camundongos com a molécula Alda-1, capaz de reestabelecer a atividade da ALDH2. Os pesquisadores constataram que a sensibilidade dos camundongos à dor voltou a diminuir.

De acordo com Vanessa, a Alda-1 mostrou ter um importante potencial farmacológico para controle da dor porque, diferentemente da maioria dos anti-inflamatórios, não apresenta risco cardiovascular. Essa molécula foi identificada por um grupo de pesquisadores da Universidade Stanford, nos Estados Unidos — ao qual a pesquisadora se juntou em seu pós-doutorado — em colaboração com pesquisadores da Universidade de São Paulo (USP) e demonstrou, em ensaios pré-clínicos, potencial para o tratamento da insuficiência cardíaca, entre outras doenças.

Em um estudo publicado em 2011 na mesma Science Translational Medicine, o grupo de Stanford demonstrou um benefício adicional: ao ativar a enzima ALDH2 nas células cardíacas, a Alda-1 protegia o coração após um infarto. “Apesar de muito ainda precisar ser feito, os resultados sugerem que a ativação da ALHD2 com a Alda-1 pode reduzir a dor sem causar efeitos adversos ou dependência”, explica Vanessa. Essa é a diferença em relação às principais drogas hoje usadas para diminuir a dor, como a morfina.

Projetos

1. Papel da aldeído desidrogenase 2 e do 4-hidroxinonenal na dor (nº 2012/05035-4);Modalidade Auxílio Pesquisa – Regular; Pesquisadora responsável Yara Cury (Instituto Butantan); Investimento R$ R$ 155.669,93 (FAPESP).

2. Papel da aldeído desidrogenase 2 e do 4-hidroxinonenal na dor (nº 2011/08873-8); Modalidade Bolsa no País – Regular – Pós-Doutorado; Pesquisadora responsável Yara Cury (Instituto Butantan); Bolsista Vanessa Olzon Zambelli (Instituto Butantan); Investimento R$ 113.364,88 (FAPESP).

Artigo científico

ZAMBELLI, V. O. et al. Aldehyde dehydrogenase-2 regulates nociception in  rodent models of acute inflammatory pain. Science Translational Medicine. v. 6, n. 251, p. 1-11. ago. 2014.

Fonte: Revista Fapesp on line -  agosto 2014

Rodrigo de Oliveira Andrade

Toxina que alivia

 

O veneno da ‘P. nigriventer’ é neurotóxico e pode causar dificuldade respiratória, vômito, tontura, entre outros sintomas. Como não tecem teias, essas aranhas causam grande número de acidentes. (foto: Jarekt/ Wikimedia Commons – CC BY-SA 3.0)

 

 Pesquisa da UFMG mostra que componente do veneno de aranha nativa do Brasil pode ser usado para tratar dores causadas pelo câncer. A substância tem alto poder analgésico e causa poucos efeitos colaterais.

Aranhas armadeiras não são exatamente o tipo de animal que se gostaria de ter por perto. Além de muito agressivas, seu veneno é considerado o mais potente entre os aracnídeos. Paradoxalmente, uma espécie do grupo libera uma toxina analgésica que pode amenizar o sofrimento de pacientes com câncer. Testes com camundongos e ratos sugerem que a substância funciona melhor do que os fármacos utilizados atualmente para esse fim.

A espécie em questão é a Phoneutria nigriventer, tipo de armadeira presente em todo o Brasil e outras regiões da América do Sul e que contém o peptídeo Phα1β (‘Ph alfa 1beta’) em seu poderoso veneno. Além de ter se mostrado eficaz no combate às dores decorrentes do câncer, o uso da toxina nos animais apresentou muito menos efeitos colaterais que outros analgésicos administrados na mesma situação.

De acordo com a farmacêutica Flávia Rigo, da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), a substância ainda tem a vantagem de não causar tolerância nos pacientes. “Isso ocorre quando, depois de várias vezes administrado, um fármaco passa a ter menos efeito no organismo, o que implica no aumento constante das doses”, explica.

Para testar as propriedades analgésicas da toxina, Rigo separou os animais em dois grupos. O primeiro, formado por camundongos, recebeu células de melanoma nas patas direitas e foi tratado com morfina. O segundo grupo, composto por ratos, foi apenas submetido à quimioterapia, com o medicamento paclitaxel, sem ter desenvolvido câncer. A substância eliminou totalmente tanto a dor causada diretamente pelo tumor, quanto a decorrente da quimioterapia.

A toxina foi administrada quando os animais do primeiro grupo começaram a desenvolver tolerância ao analgésico e os do segundo apresentaram dores agudas, decorrentes do tratamento. O composto foi injetado por via intratecal, diretamente na medula espinhal.

Segundo a farmacêutica, a substância eliminou totalmente tanto a dor causada diretamente pelo tumor, quanto a decorrente da quimioterapia. A analgesia durou seis horas, duas a mais que a provocada pela morfina, por exemplo.

De acordo com Rigo, o único efeito colateral observado foi uma leve sensibilidade na pele. Já a ziconotida, utilizada no estudo para efeitos comparativos, causou distúrbios motores e sonolência nos animais. Esse peptídeo, derivado do veneno do caracol Connus magus, é usado atualmente no tratamento de pacientes com câncer ou Aids tolerantes à morfina.

Cortando a comunicação

As dores provocadas pelo câncer têm origens diversas, estando relacionadas, principalmente, à compressão de nervos e vasos pelo tumor e à agressividade das terapias.

Trabalhos anteriores já haviam mostrado que a toxina bloqueia canais de cálcio presentes nas células, impedindo a liberação de neurotransmissores. Esses canais têm papel fundamental na condução de estímulos neurológicos até o sistema nervoso central. Ao interromper esse processo, a Phα1β faz com que o cérebro não ‘fique sabendo’ que há algo errado e, consequentemente, não envie o estímulo de dor para o local afetado.

Apesar dos resultados positivos dos testes, não seria possível utilizar somente a toxina no tratamento das dores do câncer. Por ser um peptídeo – tipo de molécula que sofre degradação excessiva no estômago e não é bem absorvida pelo intestino –, a Phα1β precisaria ser aplicada por via intratecal. E por se tratar de uma injeção diretamente na medula, a aplicação recorrente por tempo prolongado seria inviável.

No entanto, foi observado durante o estudo que os animais resistentes à morfina que recebiam doses da Phα1β tiveram essa tolerância diminuída. Isso possibilitaria um tratamento alternado, em que a toxina seria introduzida apenas pontualmente.

 

Embora a morfina seja amplamente usada no combate a dores intensas, sua administração constante provoca tolerância nos pacientes, diminuindo a eficácia do tratamento. No entanto, aplicações pontuais da toxina Phα1β podem amenizar esse problema. (foto: Nottingham Vet School/ Flickr – CC BY-NC-SA 2.0)

Outro problema é a necessidade de sintetizar a substância em laboratório para a realização dos testes com seres humanos e para o desenvolvimento de medicamento. Além de a P. nigriventer ser muito difícil de capturar e criar em cativeiro, a quantidade de veneno obtido de cada aranha é muito pequena. “O processo para desenvolver a Phα1β é muito complexo, já que é preciso reproduzir todas as ligações do peptídeo em uma estrutura tridimensional”, afirma Rigo.

Mas, de acordo com a pesquisadora, existem pesquisas nesse sentido sendo conduzidas, visto que em 2008 outros estudos já haviam comprovado a eficácia do composto no tratamento de dores neuropaticas e associadas a inflamações.  

Já a próxima etapa do estudo de Rigo será observar a ação da toxina da armadeira em animais com dor associada à Aids.

Fonte: Ciência Hoje On-line / Publicado em 04/02/2013 |

Por: Yuri Hutflesz