Estudo visa aprimorar transplantes contra leucemia

Pesquisadores querem criar um ambiente adequado para a produção de células-tronco hematopoiéticas, precursoras de todos os tipos de células sanguíneas

Um grupo internacional de pesquisadores, entre eles o biomédico brasileiro Alexander Birbrair, do Instituto de Ciências Biológicas da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), deu um passo importante na tentativa de criar em laboratório um ambiente adequado para o cultivo das chamadas células-tronco hematopoiéticas, precursoras de todos os tipos de células sanguíneas, como hemácias, granulócitos, linfócitos e plaquetas. Em um estudo publicado na edição de março da revista Nature Cell Biology, o grupo analisou o microambiente que abriga esse tipo de célula dentro da medula óssea, um tecido líquido que ocupa a cavidade dos ossos, e identificaram células e sinais químicos responsáveis por sua manutenção.

Pericitos situados nas paredes de arteríola (em laranja) produzem citocina CXCL12, essencial para a manutenção das células-tronco hematopoiéticas na medula óssea

© ASADA, N .ET AL. / NATURE CELL BIOLOGY

Há algum tempo se sabe que essas células-tronco se formam durante o desenvolvimento do feto, sobretudo no fígado e no baço. Após o parto, no entanto, elas migram para a medula óssea, onde permanecem em número reduzido. Algumas ficam dormentes e só são ativadas quando precisam formar células novas iguais a elas. Outras são acionadas em casos de emergência e se diferenciam em células mais maduras, como macrófagos e linfócitos.

No estudo publicado na Nature Cell Biology, os pesquisadores verificaram que as células hematopoiéticas inativas estão situadas em uma região da medula óssea próxima a minúsculos vasos sanguíneos chamados arteríolas, e que nas paredes desses vasos estão os pericitos arteriolares, um tipo de célula-tronco mesenquimal com potencial para se diferenciar e formar os tecidos gordurosos, ossos ou músculos.

Ao analisá-los em detalhe, os pesquisadores constataram que os pericitos produzem uma citocina — molécula responsável pela comunicação entre células — chamada CXCL12. Para melhor investigar sua função, desenvolveram testes com camundongos com uma alteração genética que impedia que seus pericitos produzissem a CXCL12. Verificaram que, nesse caso, as células-tronco hematopoiéticas desapareciam, e as poucas que sobraram perdiam a capacidade de se especializar em células do sangue. “Os resultados sugerem que os pericitos, por meio da produção da CXCL12, são importantes na manutenção das células hematopoiéticas dentro da medula óssea”, diz Birbrair.

As células-tronco hematopoiéticas são importantes no tratamento da leucemia, um tipo de câncer que acomete os glóbulos brancos. “Em muitos casos, no entanto, o transplante dessas células não é suficiente para restabelecer a função medular e imune do indivíduo, de modo que muitos precisam de um segundo transplante de medula”, explica Birbrair. O problema é que é difícil encontrar doadores compatíveis e a quantidade de células disponíveis na medula tende a ser pequena. Outro complicador é que, diferentemente de outras células-tronco, as hematopoiéticas ainda não são obtidas por multiplicação in vitro porque, quando reproduzidas artificialmente, perdem a capacidade de se diferenciar em células sanguíneas.

Para Birbrair, os resultados do estudo ampliam as perspectivas de se criar um ambiente adequado para a produção dessas células. “A possibilidade de cultivar células-tronco hematopoiéticas em ambiente artificial pode levar à criação de bancos dessa célula, o que facilitaria o tratamento de pacientes com leucemia”, destaca. “Precisamos antes compreender como elas funcionam em seu microambiente dentro dos ossos.” A partir dos resultados obtidos, o grupo pretende iniciar os primeiros estudos para mimetizar o microambiente da medula óssea e tentar multiplicar essas células-tronco em laboratório.

Artigo científico

ASADA, N .et al. Differential cytokine contributions of perivascular haematopoietic stem cell niches. Nature Cell Biology. v. 19, n. 3, p. 214–23. mar. 2017.

Fonte: Revista Fapesp on line 18:01

Descoberta mutação que gera câncer infantil

Linfócitos: importante para a regulação do sistema imunológico

Defeito em proteína causa a proliferação descontrolada de células malignas da leucemia linfoide aguda
Por: Isis Nóbile Diniz

O ator John Travolta interpretou no filme O menino da bolha de plástico um rapaz que tinha uma deficiência rara: qualquer vírus ou bactéria inofensivo para outras pessoas poderia matá-lo. O protagonista sofria da imunodeficiência combinada severa, também conhecida por síndrome da bolha em razão de, nos anos 1970, obrigar seus portadores a viver dentro de bolhas esterilizadas para contornar a inexistência de células de defesa em seu organismo. Ao pensar nesse problema do sistema imunológico, um grupo internacional de pesquisa, com a participação de brasileiros, se fez as seguintes perguntas: “Existe outra mutação que, em vez de eliminar as células de defesa, faça o oposto e leve à produção contínua delas, causando leucemia?” Sim, o grupo encontrou uma mutação específica, descrita na Nature Genetics deste domingo, que leva à leucemia linfoide aguda T (LLA-T), comum em crianças e em adolescentes.

Essa mutação altera o gene codificador de uma proteína fundamental para o desenvolvimento e o amadurecimento de um tipo importante de células de defesa, os linfócitos ou células T. A alteração afeta o gene do receptor de interleucina-7 (IL7R), proteína localizada na superfície das células T, um tipo de linfócitos responsável pelo reconhecimento e neutralização de vírus e bactérias. Com o receptor de IL7R alterado, as células T passam a se multiplicar incessantemente.

A mutação citada no estudo resulta na inserção do aminoácido cisteína no gene do IL7R. “A cisteína corrompe o funcionamento normal do receptor, facilitando a ligação de duas moléculas mutantes de IL7R”, explica um dos autores, José Andrés Yunes, do Centro Infantil Boldrini e da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), ambos em Campinas. Essa mutação está associada ao risco de originar o câncer. “Ainda assim, a doença é resultado do acúmulo de mutações em mais de um gene. Precisamos descobrir quais outras colaboram com o IL7R defeituoso”, conta Yunes.

O estudo de cinco anos foi realizado por norte-americanos, europeus e pelos brasileiros José Andrés Yunes, André Bortolini Silveira, Priscila Pini Zenatti, ambos do Centro Infantil Boldrini, em Campinas, e Silvia Brandalise, diretora da instituição, Jorg Kobarg, do Laboratório Nacional de Biociências (LNBio). Os pesquisadores encontraram a mutação em 10% dos 201 pacientes com leucemia linfoide aguda T que participaram do estudo. Para checar a hipótese da mutação, ratos de laboratório receberam o gene defeituoso: os animais ficaram doentes, desenvolveram tumores e tiveram as células leucêmicas infiltradas em diversos órgãos.

Novo tratamento e prevenção

Apesar da gravidade da doença, segundo Yunes, em torno de 75% dos pacientes com leucemia linfoide aguda conseguem se recuperar. A nova descoberta pode levar ao uso de medicações específicas que ajudem a melhorar o quadro e curar mais pessoas acometidas por esse câncer. Drogas em fase de testes clínicos para o tratamento de outras doenças como a artrite reumatóide conseguiram barrar a proliferação e eliminar as células mutantes na leucemia. “É possível também desenvolver anticorpos para reconhecer o receptor mutante sem afetar as células normais do organismo”, conta Yunes.

De acordo com o pesquisador, é improvável que a mutação causadora da leucemia linfoide aguda T seja hereditária, pois, nesse caso, mais pessoas da família apresentariam a leucemia disparada por essa mutação, o que é raro. “Vamos estudar se existe alguma interferência ambiental para que essa mutação ocorra. Suspeitamos que o dano possa ser causado durante a gravidez”.

Pesquisas epidemiológicas apontam que o uso inadvertido de hormônios ou até mesmo do antitérmico dipirona no período da gestação parece estar associado ao aumento do risco de o recém-nascido desenvolver leucemia. ““Porém, é preciso realizar estudos com maior número de lactentes doentes para obter resultados conclusivos.” A leucemia responde por aproximadamente 30% dos casos de câncer em menores de 15 anos no Brasil. A doença tem vários tipos, dos quais a leucemia linfoide aguda é o mais comum, com a ocorrência de dois mil novos casos por ano, segundo o Ministério da Saúde. Seu subtipo leucemia linfoide aguda T corresponde a 15% desses casos, de acordo com José Andrés Yunes.

Fonte: Edição Online - 04/09/2011

Imagem: CDC/ Dr Mae Melvin