Depressão por inflamação: Processos imunológicos desregulados podem estar relacionados a uma parcela dos casos de depressão

© DANIEL KONDO

Pesquisas recentes indicam que a perda da capacidade de regular adequadamente processos inflamatórios, desencadeados por diferentes formas de estresse físico ou mental, pode ser um dos fatores associados à ocorrência e à manutenção de um quadro de depressão em certas pessoas. Há também indícios preliminares de que pacientes cujo sangue apresenta altos índices de proteínas ligadas à ativação excessiva do sistema imunológico respondem de maneira menos adequada – quando respondem – aos remédios usualmente empregados contra esse problema psiquiátrico. Os fatores listados como possíveis causas de uma desregulação do sistema imunológico vão desde os conhecidos eventos traumáticos, como a morte de um parente próximo ou a notícia de uma doença grave, até hábitos ligados ao estilo de vida, caso da falta de exercícios físicos e da obesidade.

 

Em um trabalho publicado em janeiro deste ano na revista Translational Psychiatry, a equipe da bioquímica brasileira Livia A. Carvalho, do Departamento de Epidemiologia e Saúde Pública do University College London (UCL), constatou que 44 de 47 genes ligados à resposta anti-inflamatória apresentavam um padrão elevado de ativação no tipo mais comum de leucócitos, as células brancas de defesa do organismo, de pacientes com depressão severa que não tomavam medicamentos. Dois genes associados aos receptores de glicocorticoides (cortisol), hormônios importantes para regular o funcionamento do sistema imunológico e a resposta ao estresse, se mostraram pouco ativos nas pessoas com problemas psiquiátricos. O estudo comparou a expressão dos genes em 47 pessoas com depressão e 42 indivíduos saudáveis. “É possível que cerca de 30% dos casos de depressão estejam ligados a processos que envolvam uma inflamação pequena, mas crônica”, diz Livia. Essa inflamação pode alterar o estado mental de algumas pessoas mais suscetíveis porque provocam, entre outras alterações, modificações na produção de neurotransmissores, como a serotonina, importantes para o bem-estar cerebral.

Outro artigo recente da pesquisadora sugere que algumas pessoas com o sistema inflamatório excessivamente requisitado são pouco beneficiadas pelo uso de antidepressivos. Ela e colegas ingleses mediram os níveis de cortisol e de vários tipos de citosinas, pequenas proteínas que estimulam ou inibem a resposta inflamatória do organismo, no sangue de 19 pacientes com depressão que não se beneficiavam adequadamente do tratamento médico e de 21 pessoas sem problemas psiquiátricos. Os resultados do trabalho, que ganhou as páginas do Journal of Affective Disorders no final de 2012, indicam que as pessoas continuamente deprimidas apresentam concentrações mais elevadas de cortisol e de citosinas que estimulam a resposta do sistema imunológico. Talvez seja por isso, diz Livia, que os antidepressivos sejam pouco eficazes para minorar os sintomas de depressão em certos indivíduos.

O grupo da brasileira radicada em Londres é um dos que mais têm se dedicado a pesquisar se a inflamação é um dos mecanismos pelos quais o estresse psicológico desencadeia diversos tipos de doença, como depressão, problemas cardiovasculares e processos ligados ao envelhecimento precoce. Mas obviamente não é o único. Embora a esquizofrenia seja o foco central dos trabalhos de Daniel Martins de Souza, do Departamento de Bioquímica do Instituto de Biologia da Universidade Estadual de Campinas (IB-Unicamp), alguns de seus estudos mais recentes do proteoma (o conjunto de proteínas produzido por um organismo) tiveram como foco a depressão. Esses trabalhos também sugerem que moléculas fundamentais para o processo de inflamação parecem ter um papel importante em modular a eficácia ou não dos medicamentos contra a depressão.

Em artigo publicado em fevereiro deste ano no periódico Biological Psychiatry, Souza mostra que as proteínas integrina (fundamental para a resposta inflamatória) e ras (produzida por gene associado a certos tipos de câncer) apresentaram níveis mais elevados em pacientes com depressão que não melhoraram após terem sido tratados com antidepressivos do que em pessoas que se beneficiaram do uso dos medicamentos. “Estamos procurando marcadores biológicos que possam indicar se o paciente vai responder ou não ao tratamento”, afirma Souza, que retornou ao Brasil no início de 2014 após ter trabalhado por dois anos no Departamento de Psiquiatria da Ludwig Maximilians Universität (LMU) e ter sido colaborador no Instituto Max Planck de Psiquiatria, ambos em Munique.

© KERRY HYNDMAN / GETTYIMAGES

Dieta mediterrânea: frutas, legumes e azeite em teste contra a inflamação

O trabalho analisou as concentrações de 1.919 proteínas presentes nos leucócitos de 20 pacientes com depressão crônica que participavam de um estudo tocado pelas instituições alemãs. Os níveis das moléculas foram medidos no momento em que os pacientes deram entrada no hospital da universidade e após terem recebido antidepressivos por seis semanas. Cerca de 30 proteínas apresentaram níveis distintos antes e depois de as pessoas começarem a ser medicadas. Entre as pessoas que melhoraram sua condição psiquiátrica com a medicação, os pesquisadores viram que a concentração da maioria das proteínas diminuiu depois de 42 dias de tratamento. O oposto ocorreu com os indivíduos que não responderam ao tratamento com antidepressivos. Nesses pacientes, os níveis das proteínas se elevaram. “Nossos dados sugerem que os antidepressivos afetam processos biológicos similares nas pessoas que respondem e nas que não respondem ao tratamento, mas em direções opostas”, diz Souza, que toca um projeto de Jovem Pesquisador financiado pela FAPESP na área de neuroproteômica e doenças psiquiátricas.

Além de entender o papel dos processos inflamatórios no desencadeamento da depressão, trabalhos como os de Livia, Souza e de outros pesquisadores perseguem também o objetivo de encontrar marcadores moleculares que indiquem se uma pessoa deprimida tende a melhorar se tomar antidepressivos. “O ideal era termos um teste de sangue que mostrasse se o paciente vai reagir ao tratamento”, diz Livia, que, desde 2008, investiga se citosinas inflamatórias, como a interleucina 6, podem ser esse marcador. Estudos feitos no UCL indicam que essa substância, produzida em situações de perigo e de estresse e capaz de alterar o funcionamento do cérebro, apresenta níveis elevados em pacientes com depressão. “Alguns trabalhos sugerem até que a interleucina 6 pode ser útil para prever quem desenvolverá quadros de depressão no futuro”, afirma a pesquisadora.

Outra molécula que pode ser útil para prever a eficácia do uso de antidepressivos é o fibrinogênio, proteína fundamental para a coagulação do sangue. Um estudo recente de Souza, também feito quando ainda estava na Alemanha, detectou concentrações mais altas dessa proteína em pacientes que não responderam ao tratamento do que nos que responderam. “Encontramos um candidato a marcador para a resposta ao uso de antidepressivos”, afirma Souza. “Como dois terços dos pacientes não respondem às primeiras tentativas de tratamento, seria ótimo identificar os que têm níveis altos de fibrinogênio e pensar em terapias alternativas.” Se uma resposta imunológica exacerbada pode ser uma das causas de problemas psiquiátricos, combater a inflamação pode ser uma abordagem complementar ao emprego de antidepressivos. Por isso há estudos que testam até o emprego da aspirina ou de dietas anti-inflamatórias, como a mediterrânea (rica em vegetais, frutas, azeite e com pouca carne vermelha), como terapias suplementares contra a depressão.

Estresse, sono e envelhecimento
Uma das vantagens dos trabalhos de Livia na Inglaterra é contar com um grupo de mais de 10 mil pessoas de meia-idade e idosos cujo estado de saúde, inclusive o psiquiátrico, vem sendo acompanhado por pesquisadores do University College London. Trata-se do estudo epidemiológico Whitehall II. Esse contingente de homens e mulheres, que tinham entre 35 e 55 anos de idade no início do estudo, forneceu subgrupos de pacientes que permitiram à pesquisadora brasileira e seus colegas ingleses realizar uma série de estudos relacionando estresse/inflamação à depressão e também a outras doenças.

Cristais de serotonina: inflamação pode alterar produção de neurotransmissores

© ASIEKA / SCIENCE PHOTO LIBRARY

Um desses trabalhos recentes, publicado em março deste ano na revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), mostra que homens saudáveis, com idade entre 54 e 76 anos, expostos a estresse psicológico contínuo – com poucos amigos, pessimistas diante da vida e personalidade agressiva – apresentam telômeros menores e produzem uma forma menos funcional da enzima que repara essa estrutura celular. A redução no tamanho dos telômeros, que protegem a ponta dos cromossomos, é interpretada como um indicador do processo de envelhecimento celular. Telômeros menores são um sinal de degradação biológica. “O estresse psicológico parece acelerar o processo de envelhecimento, em parte por desencadear uma inflamação crônica”, afirma Livia. Há dois anos, em outro artigo no mesmo periódico, Livia e colegas já haviam mostrado que homens que dormiam cinco ou menos horas por dia apresentavam telômeros 6% menores do que os que tinham sete horas diárias de sono. Em ambos os trabalhos as alterações nos telômeros não foram encontradas nas mulheres que participaram dos estudos. Isso talvez se deva ao fato de as mulheres, devido a suas peculiaridades hormonais, responderem ao estresse de forma diferente dos homens.

Boa parte dos trabalhos que relacionam depressão a diferentes formas de inflamação é feita em adultos de meia-idade ou idosos. Livia se associou recentemente a grupos de pesquisa de universidades brasileiras para estudar esse tema em populações mais jovens e de perfil distinto. A equipe da pediatra Heloisa Bettiol, professora da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo, mediu os níveis de 42 citosinas, ligadas ao processo inflamatório, em um grupo de 1.400 gestantes que já vinham sendo acompanhadas pelos pesquisadores da universidade. Um dos objetivos é ver se mães com altos índices de proteínas inflamatórias teriam maior propensão a ter depressão durante a gravidez ou após o parto. “Ainda estamos tabulando os dados e em breve teremos dados sobre essa questão”, diz Heloisa.

A professora Kênia Mara Baiocchi de Carvalho, da Universidade de Brasília (Unb), aproveitou os trabalhos regionais de um grande estudo nacional sobre a saúde dos adolescentes de 12 a 17 anos, o projeto Erica, para analisar a presença de proteínas ligadas à inflamação no sangue de 1.400 jovens da capital federal. “Não aplicamos um teste para ver se eles estavam deprimidos, mas algumas perguntas feitas no estudo podem nos dar uma ideia de se os adolescentes estavam submetidos a estresse psicológico”, diz Kênia. Como no caso de Heloisa, os dados ainda estão sendo analisados. Mas, se tudo der certo, novas informações sobre possíveis ligações entre  estresse/inflamação e depressão na população brasileira devem ser divulgadas.

Projeto
Desenvolvimento de um teste preditivo para medicação bem-sucedida e compreensão das bases moleculares da esquizofrenia através da proteômica (nº 13/08711-3); Modalidade Programa Jovem pesquisador; Pesquisador responsável Daniel Martins de Souza (IB-Unicamp); Investimento R$ 926.108,49 (FAPESP).

Artigos científicos
CARVALHO, L.A. et al. Inflammatory activation is associated with a reduced glucocorticoid receptor alpha/beta expression ratio in monocytes of inpatients with melancholic major depressive disorder. Translational Psychiatry. 14 jan. 2014.
SOUZA, D.M. et al. Blood mononuclear cell proteome suggests integrin and ras signaling as critical pathways for antidepressant treatment response. Biological Psychiatry. 6 fev. 2014. 

Fonte: Revista Fapesp - edição 219 / 2014

Em um verme, as travas do envelhecimento: Fármaco melhora o funcionamento celular em C. elegans

© LÉO RAMOS

Vermes à mão: luta contínua para ampliar a expectativa de vida

Todo dia, na hora do almoço e no final da tarde, em um dos laboratórios do sétimo andar de um prédio antigo da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), o estudante de medicina Vitor Neves Sato examina sob o microscópio os movimentos de vermes transparentes conhecidos como Caenorhabditis elegans, que chegam a no máximo 1 milímetro de comprimento e deslizam sem parar com explícita elegância, como minúsculas cobras, sobre a placa de Petri. Seu interesse é observar os efeitos de um antibiótico sobre a expectativa de vida desse organismo, que começou a ser usado em laboratório há exatos 50 anos e permitiu uma série de descobertas importantes. Foi no C. elegans que os biólogos identificaram os primeiros genes associados ao envelhecimento e o mecanismo da morte celular programada, essencial para o desenvolvimento de qualquer ser vivo.

Sato tem visto que os vermes que cresceram no meio de cultura com antibiótico, em comparação com os que não receberam, viveram de 9% a 19% mais – ou até 10 dias extras, tempo considerável para um ser que raramente vive mais de um mês. O fármaco deve prolongar a vida do verme não por matar bactérias – das quais, por sinal, ele se alimenta –, mas por aumentar a produção e a ação da enzima Dicer e de pequenas moléculas conhecidas como microRNAs. Identificados pela primeira vez em 1993 em C. elegans, os microRNAs são um tipo de ácido ribonucleico (RNA), que, neste caso, adere a outro tipo de RNA, o mensageiro, e contribui para reduzir a produção de proteínas. Em resposta a esse bloqueio, segundo Marcelo Mori, professor da Unifesp que coordena o trabalho, as células devem otimizar a produção de energia, evitando desperdícios e a formação de resíduos, cujo excesso pode danificar o DNA e acelerar o desenvolvimento de doenças associadas ao envelhecimento e a doenças como o câncer.

© LÉO RAMOS

Uma comunidade de C. elegans: vida média de um mês

Desse modo, o antibiótico, cujo nome Mori mantém em sigilo, simula o efeito da restrição calórica, uma forma reconhecida de viver mais, embora em si seja impraticável para os seres humanos, porque implicaria comer 30% a 40% menos “até a morte”, ele ressalta. Outra forma de obter esse efeito é bloquear a ação do gene mTOR, associado à síntese de proteínas. Em um estudo publicado em agosto na Cell Reports, pesquisadores dos Estados Unidos estenderam a expectativa de vida de camundongos em cerca de 20%, o equivalente a ampliar a vida de uma pessoa em 16 anos, reduzindo a atividade do gene mTOR. Curiosamente, nesse experimento, a longevidade não foi a mesma nos diferentes tecidos e órgãos. Os animais ganharam em retenção de memória, coordenação motora e força muscular à medida que envelheciam, mas seus ossos se deterioravam mais rapidamente que o normal, além de se mostrarem mais suscetíveis a infecções.

Ivan José Vechetti Junior, da Universidade Estadual Paulista (Unesp) de Botucatu, trabalha ao mesmo tempo com microRNAs, mTOR e um dos efeitos do envelhecimento, a perda de massa muscular. Nos experimentos que fez de janeiro a maio deste ano na Universidade de Kentucky, Estados Unidos, ele verificou que a produção de um tipo de microRNA, o microRNA1, caiu à metade nos camundongos com hipertrofia muscular nas patas, causada pela retirada de parte dos músculos. Em cultura de células, porém, o microRNA1 agiu de modo inesperado. “O microRNA1 regulou o gene mTOR de modo sutil, não aumentando sua expressão, como esperávamos, mas prolongando sua ação”, diz ele.

Em seu doutorado, sob a orientação de Maeli Dal Pai, Vechetti Junior está examinando a expressão de microRNAs na regeneração muscular de ratos idosos submetidos a atrofia muscular por meio de imobilização. Se o trabalho correr bem, ele espera encontrar novas estratégias para atenuar ou bloquear a perda muscular associada ao envelhecimento, indicando, por exemplo, como deve funcionar a recuperação muscular de pessoas idosas que sofreram uma queda, por exemplo, e passaram certo tempo imobilizadas. “Quais os limites da recuperação muscular? O quanto os exercícios físicos realmente ajudam nessa recuperação?”, ele se pergunta.

Efeito Quasímodo

Os estudos em andamento na Unifesp indicam outro efeito da intensificação da produção de microRNAs: a diluição de agregados do aminoácido glutamina. Segundo Mori, o envelhecimento e algumas enfermidades, como a doença de Huntington, distúrbio neurológico de origem genética, estão associados à formação de aglomerados proteicos ricos em glutamina. Para mostrar que poderia estar no caminho de uma solução para esse problema, Mori mostra os C. elegans que cresceram no meio de cultura enriquecida com antibiótico – e acompanhados, desta vez, pela estudante de biomedicina Ana Forti Pinca. Sob o microscópio, os minúsculos vermes exibem vários pontos verdes espalhados pelo corpo – são as poliglutaminas ligadas a uma proteína fluorescente verde, que facilita a identificação das moléculas que se quer estudar – e se movem sem parar. Em outra placa de Petri, nos vermes que não passaram pelo banho de antibiótico, as esferas verdes são menores, mas aparentemente mais insolúveis e parecem prejudicar o movimento como a corcunda do Quasímodo, personagem do livro O corcunda de Notre-Dame.

© ANA PAULA FORTI PINCA/UNIFESP

Os vermes verdes: as proteínas fluorescentes tendem a se agregar, reduzindo a vitalidade

Mori verificou inicialmente em camundongos, durante seu pós-doutoramento na Universidade Harvard, Estados Unidos, que uma das principais fontes de microRNAs é o tecido adiposo, formado pelas células de gordura, que nos seres humanos em geral se concentra sob a pele e na região abdominal. Seu trabalho indica que as células de gordura exercem um papel ativo no controle do peso e do metabolismo, em vez de apenas exibirem as consequências da gula ou do sedentarismo (ver reportagem). “O tecido adiposo serve como termostato nutricional”, diz ele. “É o primeiro a responder em caso de restrição alimentar, gastando as reservas de energia e sinalizando para as células dos músculos e de outros tecidos que é hora de ser mais eficiente.”

Já se sabia que as células de gordura, produzindo o hormônio leptina, podem inibir o apetite e estimular o metabolismo celular, resultando em perda de peso. Segundo Mori, a sinalização leptina está, por sua vez, associada ao envelhecimento e ao aparecimento de doenças cardiovasculares, diabetes e câncer. O trabalho de Mori descreve uma ação oposta, desacelerando a atividade celular por meio de microRNAs. Em Harvard, Mori mediu a quantidade de microRNAs do tecido adiposo de diferentes tecidos em camundongos mais jovens ou mais idosos. Com o envelhecimento, ele observou, havia uma redução na quantidade de microRNA do tecido adiposo, mas a restrição calórica revertia esse quadro, mantendo os níveis da enzima Dicer e dos microRNAs.

A associação, logo depois confirmada em C. elegans, parecia direta: os animais com os níveis mais altos de Dicer e microRNAs viviam mais, e os com menos morriam antes. “A Dicer está superexpressa em restrição calórica e aumenta a resistência ao estresse oxidativo, que é prejudicial para as células”, ele observou. Do mesmo modo, como detalhado em um artigo publicado na revista Cell Metabolism em 2012, a perda de função dessa enzima, causada por mutações, levava as células à senescência. “A produção de microRNAs no tecido adiposo pode controlar o envelhecimento”, ele concluiu.

Mori começou a trabalhar com C. elegans em 2007 em Harvard porque precisava de organismos com um ciclo de vida menor que o dos camundongos. De modo similar, o biólogo sul-africano Sydney Brenner, inicialmente em Cambridge, Inglaterra, e depois em San Diego, Estados Unidos, inaugurou os estudos com C. elegans em 1963 porque procurava um organismo que, além de crescer rapidamente, lhe permitisse observar o crescimento de células e órgãos, como não era possível em drosófila, o inseto que é o modelo clássico para estudos em genética.

No início, enquanto Brenner preparava e selecionava mutantes, que seriam fundamentais para as pesquisas que decolariam logo depois, a maioria das pessoas não levava o bicho a sério. Um colega de Brenner lhe disse que “não daria um centavo” por seu trabalho, lamentando que ele estivesse 20 anos à frente de sua época, contou o biólogo em 2009, sete anos depois de ter sido um dos ganhadores do Prêmio Nobel em reconhecimento a seus estudos sobre regulação gênica, feitos em C. elegans. “Me contaram que existem hoje 400 laboratórios de C. elegans”, ele comemorou. “Frequentemente me perguntam por que deixei a pesquisa com C. elegans justamente quando estava se tornando realmente interessante. A resposta é simples: as pessoas dessa área hoje são muito melhores que eu era.” Brenner gostava mesmo era de abrir caminhos, que era, como ele definiu, “a parte mais emocionante da pesquisa científica”.

Oportunidade

“Pouca gente trabalha com C. elegans no Brasil, talvez com receio da aceitação de um modelo experimental diferente, que eu vi como oportunidade”, diz Mori, que há dois anos trouxe os bichos na bagagem ao voltar dos Estados Unidos. Agora ele tem uma coleção de 50 linhagens, mantidas em quatro estufas a uma temperatura média de 21º Celsius.

Seu trabalho ainda não tem aplicações, porque os microRNAs constituem na verdade um grupo de centenas de moléculas com tamanho médio de 20 nucleotídeos – e provavelmente algumas agem contra e outras a favor do envelhecimento. O problema é que os microRNAs parecem estar por toda parte e exercer muitas funções: podem, por exemplo, participar da progressão de tumores de próstata, como demonstrado por pesquisadores da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP), de doenças cardiovasculares, como estudado no Instituto de Ciências Biomédicas da USP, ou do controle do ritmo circadiano, como é chamado o período de cerca de 24 horas sobre o qual se baseia o ciclo biológico de quase todos os seres vivos, como proposto por um grupo da Universidade Federal de Alagoas.

Apesar das incertezas sobre o papel dessas moléculas, Mori acredita que o controle da enzima Dicer e dos micro-RNAs poderia ser uma estratégia viável para aumentar a expectativa de vida, simulando o efeito da restrição calórica por meio de medicamentos como o antibiótico que ele está avaliando. Evidentemente, o envelhecimento é um processo biológico muito complexo. Em uma conferência realizada em agosto na Itália, Mori observou que um dos focos atuais de atenção são as mitocôndrias, compartimentos celulares responsáveis pela produção de energia. “A comunicação entre a mitocôndria e o núcleo regula a síntese de proteínas e, desse modo, controla o envelhecimento”, diz ele. “Está chegando o momento em que poderemos integrar informações independentes e ter uma noção mais clara de como o organismo envelhece e de como intervir efetivamente.”

Projeto

Identificação de mecanismos responsáveis pelos efeitos benéficos da restrição calórica (10/52557-0); Modalidade Apoio a Jovens Pesquisadores; Coordenador Marcelo Alves da Silva Mori – Unifesp; Investimento R$ R$ 696.496,53 (FAPESP).

Artigos científicos

BRENNER, S. In the beginning was the worm… Genetics. v. 182, p. 413-5. 2009.

MORI, M.A. et al. Role of microRNA processing in adipose tissue in stress defense and longevity. Cell Metabolism. v. 5, n. 16, p. 336-47. 2012.

Fone: Revista Fapesp

Por: CARLOS FIORAVANTI | Edição 212 

Comunicação interrompida

Bloqueio de sinal químico emitido pela versão saudável do príon pode originar terapia contra Alzheimer e tumor cerebral 

Belo e agressivo: astrócito, célula cerebral que se reproduz descontroladamente no glioblastoma

 

 

 

  Os biólogos celulares Marco Prado e Glaucia Hajj passaram a tarde de 13 de março último em uma sala escura de um palazzo gótico à margem do Grande Canal, a via de transporte mais agitada de Veneza. No Instituto Vêneto de Ciências, Letras e Artes eles ouviram por quase três horas pesquisadores estrangeiros discorrerem sobre seus trabalhos recentes associando a origem da doença de Alzheimer à interação entre o oligômero beta-amiloide, um aglomerado de fragmentos de proteína tóxico para as células cerebrais, e o príon celular, uma proteína naturalmente produzida pelo organismo que desempenha uma ação protetora no sistema nervoso central.

Marco e Glaucia não se surpreenderam com o que viram. Os pesquisadores brasileiros e seus colaboradores em São Paulo e no Rio de Janeiro haviam demonstrado nos últimos anos que o príon celular (PrP^C) é fundamental para o desenvolvimento saudável e a sobrevivência dos neurônios. No ano passado o grupo comprovou que o beta-amiloide impede o funcionamento adequado do PrP^C, fenômeno que parece ser comum nos estágios iniciais do Alzheimer, antes que as células comecem a degradar e morrer.

Como ocorre com alguma frequência, nenhum palestrante se lembrou de mencionar as pesquisas brasileiras. Ao fim das apresentações, Marco concluiu: “Estão vendo agora o que observamos anos atrás. Em algum momento devem perceber que estão reinventando a roda”. E decidiu não se manifestar para não atrair a atenção dos grupos que atuam em instituições de pesquisa maiores e com mais experiência em Alzheimer. “Nesse caso me pareceu melhor agir como mineiro e comer pelas beiradas”, comentou o pesquisador dias depois, já de volta ao Canadá, onde dirige um laboratório na Universidade de Western Ontario.

Marco e seus colegas brasileiros têm boas razões para evitar exposição no momento. Ele e a bioquímica Vilma Martins, do Hospital A. C. Camargo, em São Paulo, aguardam para os próximos meses a publicação de dois artigos importantes sobre o papel do príon celular em doenças cerebrais. Um deles representa um passo à frente das ideias discutidas em Veneza. Nesse trabalho, sobre o qual Vilma e Marco só falam sem dar detalhes, eles apresentam evidências de que interferir na comunicação entre o beta-amiloide e o PrP^C pode evitar os efeitos tóxicos causados pelo oligômero, que se forma nos estágios iniciais do Alzheimer.

Em estudos publicados no Journal of Biological Chemistry e no Faseb Journal, eles haviam demonstrado que a sinalização celular intermediada pelo PrP^C envolve a participação de outras proteínas da membrana com papel importante no Alzheimer.

Os pesquisadores brasileiros foram os primeiros a investigar as proteínas que, assim como o beta-amiloide, também se ligam ao PrP^C – em especial, a stress inducible protein-1 ou STI-1. Vilma estuda essa proteína desde os anos 1990, quando começou a trabalhar com o oncologista Ricardo Brentani, e foi a primeira a produzir sua versão sintética. No início deste ano, ela e Marco obtiveram nos Estados Unidos a patente provisória para utilizá-la como um neuroprotetor.

Em experimentos feitos nesses 15 anos, Vilma e sua equipe demonstraram que a STI-1 é uma companheira quase inseparável do príon celular. Produzida por outra célula cerebral – o astrócito –, ela viaja no meio extracelular até a superfície do neurônio, onde adere à proteína príon celular e dispara comandos químicos que favorecem a sobrevivência da célula. Vilma tenta agora usá-la para bloquear o efeito tóxico do beta-amiloide.

Reunidos aos de outros grupos, esses resultados geram uma compreensão mais completa e complexa de como se instalam e evoluem as doenças neurodegenerativas associadas ao mau funcionamento da proteína príon celular.

O grupo brasileiro acredita que o PrP^C atua como um gerenciador de informações fora da célula. Moléculas do meio extracelular, como o beta-amiloide ou a STI-1, conectam-se ao PrP^C formando um complexo que desliza pela membrana da célula como uma balsa e interage com outras proteínas da superfície do neurônio: os receptores celulares, responsáveis por fazer a informação do meio externo alcançar o interior da célula. Dependendo de quem se associa ao PrP^C, os efeitos podem ser protetores ou tóxicos.

Apresentada há cinco anos pelos brasileiros, essa visão abre também caminho para a busca de novas estratégias de combater doenças como o Alzheimer e as encefalopatias espongiformes – entre elas, o mal da vaca louca e sua versão humana, as diferentes formas da doença de Creutzfeldt-Jakob, causadas por uma versão deformada do PrP^C.

Sob a coordenação de Rafael Linden, da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Vilma, Marco, Iván Izquierdo, da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, e Ricardo Brentani, que era presidente da fundação mantenedora do A. C. Camargo e diretor-presidente da FAPESP quando morreu em novembro passado, fizeram a mais ampla revisão do papel da proteína príon celular. No trabalho, publicado em 2008 na Physiological Reviews, eles sugerem que a morte dos neurônios nas doenças causadas por príons não se deve só ao efeito tóxico do PrP^C deformado. Ela também se daria pela perda da proteção proporcionada pelo príon celular.

O que se imaginou para essas enfermidades, sugerem os brasileiros, parece ser aplicável aos estágios iniciais do Alzheimer. O elo entre as doenças causadas por príons e a enfermidade que apaga a memória é que, em ambos os casos, a sinalização do PrP^C está truncada.Mas por razões diferentes. No primeiro caso, por um defeito no próprio PrP^C. No segundo, por sua ação ser bloqueada pelo beta-amiloide. “Não estamos afirmando que a toxicidade não mata a célula”, diz Vilma. “Acreditamos que, além desse processo, a célula morre também porque o príon celular deixa de protegê-la.”

O funcionamento adequado do príon celular é essencial para manter os neurônios vivos. Na última década,Vilma, Marco, Brentani, Rafael e outros pesquisadores brasileiros acumularam diversas evidências de que, no cérebro, ele desencadeia reações químicas que protegem as células da morte programada e estimulam o desenvolvimento de neuritos, as ramificações que conectam os neurônios entre si. Além disso, o príon celular é fundamental para a formação da memória (ver Pesquisa FAPESP n^o 148).

Envelhecimento
Mas os efeitos benéficos só são observados no organismo saudável. À medida que envelhece, o corpo passa a processar de modo anormal uma proteína que atravessa a membrana dos neurônios, a proteína precursora do amiloide. O resultado é o acúmulo de fragmentos (peptídeos) que aderem uns aos outros e formam pequenos aglomerados, os oligômeros beta-amiloides.

Em 2009 o grupo de Stephen Strittmatter, da Universidade Yale, Estados Unidos, um dos palestrantes em Veneza, demonstrou que esses aglomerados se ligam ao príon celular. Essa descoberta causou grande impacto por estabelecer uma conexão inesperada entre as doenças causadas por príons, assustadoras, mas raras em seres humanos, e o Alzheimer, a enfermidade neurodegenerativa mais comum em idosos.

 

Neurônios saudáveis, com sinapses preservadas e neurônios afetados pelo beta-amiloide (em vermelho)

 Apresentado na Nature, o trabalho deu novo fôlego a laboratórios da Europa e dos Estados Unidos que investigavam a ação infecciosa dos príons e ficaram à míngua depois da crise econômica de 2008. Mas não respondia algo importante: o que acontece depois que o beta-amiloide se liga ao príon celular?

Em testes em cooperação com Fernanda De Felice e Sergio Ferreira, pesquisadores da UFRJ que estudam as origens do Alzheimer, as equipes de Marco e Vilma encontraram a resposta.

O beta-amiloide corrompe a transmissão de informações que vêm de fora para dentro do neurônio. Ao aderir ao PrP^C, o beta-amiloide impede que ele seja tragado pelo neurônio, em um mergulho temporário que orienta a célula a se ramificar. Fabiana Caetano, Flavio Beraldo e Glaucia mostram em 2011 no Journal of Neurochemistry que, sem o mergulho, os efeitos protetores podem desaparecer.

A constatação de que o beta-amiloide trava o PrP^C no exterior da membrana reforçou a hipótese de que, no Alzheimer, sobretudo nos estágios iniciais, o efeito tóxico dos oligômeros é antecedido pela alteração de funcionamento do príon celular. Outros trabalhos apoiam essa ideia. Em artigo a ser publicado em julho na revista Prion, Nigel Hooper, da Universidade Leeds, Inglaterra, outro dos que estavam em Veneza, afirma ter detectado níveis mais baixos de PrP^C no cérebro de pessoas com Alzheimer – mas apenas nos casos de Alzheimer espontâneo, de origem não hereditária.

“A perda ou corrupção de função não é o único fator, mas é importante”, explica Vilma. Recentemente ela e Marco iniciaram um estudo para ver a eficácia da STI-1 em inibir a adesão do beta-amiloide ao príon celular em animais. Eles pretendem tratar camundongos geneticamente alterados para apresentar sintomas do Alzheimer e verificar se é possível conter o avanço da doença.

Vilma também explora a interação entre a STI-1 e o príon celular para tentar combater outra enfermidade grave do sistema nervoso central: o glioblastoma. Esse tumor cerebral agressivo, que leva à morte em meses, resulta da proliferação descontrolada de células derivadas dos astrócitos, que nutrem os neurônios e defendem o sistema nervoso central contra microrganismos invasores.

Os astrócitos lançam no meio extracelular essa proteína acionadora do príon, que age tanto sobre os neurônios quanto sobre os próprios astrócitos. Enquanto promove diferenciação nos neurônios e a autorrenovação de células precursoras neuronais, observada por Tiago Santos, do A.C. Camargo, e Marilene Lopes, da Universidade de São Paulo, a STI-1 bloqueia a reprodução dos astrócitos no cérebro saudável. No laboratório do bioquímico Vivaldo Moura Neto na UFRJ, o médico Rafael Erlich observou que células de glioblastoma também secretam STI-1. Nesse caso, porém, a proteína dispara a proliferação das células tumorais.

A estratégia imaginada pelo grupo é bloquear a atividade do príon celular, sem o qual a célula não prolifera, por meio de uma competição química. Desta vez, porém, sem usar a STI-1, que está na origem do problema. Para contornar essa dificuldade, eles optaram por usar um fragmento sintético dessa proteína que adere ao PrP^C sem o ativar. Patenteado por Vilma quando trabalhava no Instituto Ludwig de Pesquisa sobre o Câncer, o peptídeo já passou por um teste com camundongos com glioblastoma humano. Os resultados são promissores. O peptídeo retardou o crescimento do tumor e preservou a capacidade cognitiva dos animais, alterada nas fases avançadas da doença. Por ora, no entanto, não é possível prever se essas estratégias permitirão chegar a um medicamento. “O que funciona com animais”, lembra Vilma, “nem sempre produz os mesmos efeitos nas pessoas”.

Fonte: Revista Fapesp edição on line

Por: Ricardo Zorzetto

Tempestades do corpo e da alma

Crises de depressão e de euforia provocam desequilíbrios químicos que podem danificar as células e acelerar o envelhecimento do corpo.

Desde 2009 o psiquiatra Rodrigo Bressan e outros pesquisadores da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) acompanham um grupo de adolescentes com alto risco de desenvolver doenças mentais graves como o transtorno bipolar e a esquizofrenia. Eles querem descobrir o momento adequado para agir antes que os problemas se manifestem e, assim, tentar evitar que se instalem. Ao mesmo tempo, procuram ensinar os adolescentes e seus familiares a lidar com situações estressantes que podem disparar as crises. Assim que possível, Bressan e os psiquiatras Elisa Brietzke e Ary Araripe Neto querem ver se compostos anti-inflamatórios, antioxidantes ou neurotróficos poderiam proteger as células cerebrais e, quem sabe, reduzir o risco de desenvolver essas doenças mentais.

A estratégia de tentar proteger o cérebro com esses e outros compostos se baseia na hipótese de que os neurônios e outras células cerebrais sofrem danos gradativos a partir do primeiro episódio mais intenso da doença – há quem suspeite de que os danos podem começar até mesmo antes. Estudos recentes indicam que nesses distúrbios o cérebro produz certos compostos em níveis nocivos que atrapalham o funcionamento das células e podem causar danos irreparáveis à medida que se sucedem, levando à deterioração das capacidades de raciocínio, planejamento e aprendizagem e até a uma alteração leve e definitiva do humor. Simultaneamente ao aumento na concentração dessas substâncias, haveria também uma diminuição nos de compostos neuroprotetores naturalmente produzidos pelo organismo.

Um dos pesquisadores que ajudou a desenvolver essa hipótese é o psiquiatra Flávio Kapc-zinski, professor da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS) e coordenador do Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Medicina Translacional. Ele está convencido de que a evolução dramática dos casos graves de transtorno bipolar e de depressão é consequência de alterações fisiológicas causadas pelas crises recorrentes.

As crises que de tempos em tempos atormentam a mente também intoxicam o corpo, acredita Kapc-zinski. Elas seriam como tempestades químicas que desfazem o equilíbrio das células cerebrais e liberam compostos que, carregados pelo sangue, inundariam o organismo – às vezes levando a um grau de intoxicação quase tão grave como o enfrentado por quem desenvolve uma infecção generalizada (sepse). Repetidas ao longo de anos ou décadas, essas avalanches tóxicas precipitadas por surtos de depressão ou de mania produziriam um desgaste lento e progressivo do cérebro e de todo o corpo, reduzindo a capacidade de recuperação e acelerando o processo de envelhecimento.

Kapczinski começou a elaborar esse modelo teórico com base em experimentos feitos por sua equipe e por outros grupos para explicar como e por que a depressão e o transtorno bipolar, uma vez instalados e sem o tratamento adequado, seguem um padrão de agravamento progressivo que pode culminar com a morte precoce por problemas cardiovasculares e até câncer. De acordo com o modelo, as outras doenças que aparentemente nada têm a ver com o que se passa no cérebro poderiam evoluir como resultado dos desequilíbrios orgânicos gerados pelos episódios severos de depressão e mania.

Apresentada inicialmente em 2008 na Neuroscience and Behavioral Reviews, essa hipótese vem ganhando reconhecimento internacional. No último ano os estudos de Kapczinski já foram citados cerca de mil vezes em outros trabalhos. O psiquiatra australiano Michael Berk, da Universidade de Melbourne, acompanha essas pesquisas e, com Kapczinski, chamou esse novo modelo de neuroprogressão.

“Sabemos que esses distúrbios são progressivos e essa proposta teórica explica por quê”, diz Berk. Para ele, a interpretação de que essas doenças se agravam a cada surto pode gerar um impacto importante no tratamento por indicar a necessidade de diagnóstico e intervenção precoce e por sugerir que terapias neuroprotetoras possam atenuar o efeito desses problemas.

“A ideia está posta”, diz o pesquisador da UFRGS. “Agora é possível trabalhar para tentar confirmá-la ou refutá-la.” Ele sabe que o modelo é ousado e que é necessário reunir mais evidências para demonstrar que ele representa de modo adequado a evolução da depressão e do transtorno bipolar. “Temos trabalho para umas duas décadas”, diz Kapczinski.

Leia a integra da matéria no site: http://revistapesquisa.fapesp.br/2012/07/16/tempestades-do-corpo-e-da-alma

Fonte: Revista Fapesp - Edição 197 - Julho de 2012

Por: RICARDO ZORZETTO

Imagem: EDUARDO SANCINETTI

Envelhecimento terá 'cura' daqui a 25 anos, diz cientista

Se as previsões de Aubrey de Grey estiverem certas, a primeira pessoa a comemorar seu aniversário de 150 anos já nasceu. E a primeira pessoa a viver até os mil anos pode demorar menos de 20 anos para nascer.
Biomédico gerontologista e cientista-chefe de uma fundação dedicada a pesquisas de longevidade, De Grey calcula que, ainda durante a sua vida, os médicos poderão ter à mão todas as ferramentas necessárias para "curar" o envelhecimento, extirpando as doenças decorrentes da idade e prolongando a vida indefinidamente.
"Eu diria que temos uma chance de 50% de colocar o envelhecimento sob aquilo que eu chamaria de nível decisivo de controle médico dentro de mais ou menos 25 anos", disse De Grey numa entrevista antes de uma palestra no Britain's Royal Institution, academia britânica de ciências.
"E por 'decisivo' quero dizer o mesmo tipo de controle médico que temos sobre a maioria das doenças infecciosas hoje", acrescentou.
De Grey antevê uma época em que as pessoas irão ao médico para uma "manutenção" regular, o que incluiria terapias genéticas, terapias com células-tronco, estimulação imunológica e várias outras técnicas avançadas.
Ele descreve o envelhecimento como o acúmulo de vários danos moleculares e celulares no organismo. "A ideia é adotar o que se poderia chamar de geriatria preventiva, em que você vai regularmente reparar o dano molecular e celular antes que ele chegue ao nível de abundância que é patogênico", explicou o cientista, cofundador da Fundação Sens (sigla de "Estratégias para a Senilitude Programada Desprezível"), com sede na Califórnia.

TENDÊNCIA

Não se sabe exatamente como a expectativa de vida vai se comportar no futuro, mas a tendência é clara. Atualmente, ela cresce aproximadamente três meses por ano, e especialistas preveem que haverá um milhão de pessoas centenárias no mundo até 2030.
Só no Japão já existem mais de 44 mil centenários, e a pessoa mais longeva já registrada no mundo foi até os 122 anos.
Mas alguns pesquisadores argumentam que a epidemia de obesidade, espalhando-se agora dos países desenvolvidos para o mundo em desenvolvimento, poderá afetar a tendência de longevidade.
As ideias de De Grey podem parecer ambiciosas demais, mas em 2005 o MIT (Instituto de Tecnologia de Massachusetts) ofereceu um prêmio de US$ 20 mil para qualquer biólogo molecular que provasse que as teorias da Fundação Sens são "tão erradas que nem são dignas de um debate bem informado". Ninguém levou a bolada.
O prêmio foi instituído depois que um grupo de nove cientistas influentes atacou as teorias de Grey, qualificando-as de "pseudociência". Os jurados concluíram que o rótulo não era justo, e argumentaram que o Sens "existe em um meio-termo de ideias ainda não testadas que algumas pessoas podem considerar intrigantes, mas das quais outras estão livres para duvidar."

Fonte: Folha on line - 04/07/2011

KATE KELLANDDA REUTERS, EM LONDRES