Câncer ampliado

Proteínas que induzem o câncer podem ser transportadas das células tumorais para as saudáveis

Populações de vesículas extracelulares secretadas pela linhagem celular C5.2, que superexpressa o gene HER2, visualizadas por microscópio eletrônico de transmissão.

Pesquisadores do A. C. Camargo Cancer Center, em São Paulo, identificaram um mecanismo que pode ajudar a levar para outras células do organismo genes e proteínas relacionados ao surgimento e à disseminação de tumores. Em um estudo publicado na revista Proteomics, eles analisaram a proteína codificada pelo gene HER2, que, quando produzida em excesso, pode desencadear o desenvolvimento do câncer. Os pesquisadores verificaram que as vesículas extracelulares — compartimentos que contêm proteínas e ácidos nucléicos — produzidas por células mamárias em que este gene é superativo carregam uma quantidade ainda maior do HER2 do que as próprias células que as geraram.

O gene HER2 é responsável pela produção de uma proteína homônima, importante para o controle do crescimento, divisão e regeneração das células. O aumento no número de cópias do HER2, no entanto, desencadeia a superprodução dessa proteína, favorecendo a divisão descontrolada das células, segundo os pesquisadores. Estudos têm registrado um número considerável de cópias do gene HER2 em até 25% dos casos de câncer de mama, levando ao desenvolvimento de uma das formas mais agressivas da doença. Nesses casos, as células cancerígenas tendem a crescer e a se espalhar para outras partes do organismo de maneira mais agressiva, se não tratadas adequadamente.

No trabalho feito no A. C. Camargo Cancer Center, a equipe coordenada pelos biólogos Emmanuel Dias-Neto e Diana Noronha Nunes analisou as vesículas produzidas por duas linhagens de células mamárias, a HB4a e a C5.2 — esta última uma linhagem na qual o HER2 é superativo. As vesículas extracelulares ajudam no processo de comunicação entre as células, transferindo o conteúdo de uma para a outra. “Quando secretadas por células tumorais, no entanto, elas podem ajudar na disseminação de moléculas relacionadas a diferentes aspectos da biologia do câncer”, explica Dias-Neto. Os pesquisadores acreditam que algumas delas estariam envolvidas na formação de vasos sanguíneos que nutrem as células tumorais (angiogênese). “Aparentemente, diversas proteínas são transferidas por meio das vesículas e várias delas podem participar, assim como o HER2, dos processos biológicos que culminam no desenvolvimento do câncer”, diz.

No estudo, os pesquisadores fizeram uma análise do conteúdo dessas vesículas, com o objetivo de identificar as proteínas que elas transportavam e sua relação com as múltiplas cópias do HER2. Identificaram 1466 proteínas compartilhadas pelas duas linhagens celulares, das quais 26% foram encontradas nas vesículas por elas secretadas. Já das 667 proteínas encontradas nas vesículas, 43% não foram observadas nas células que as secretaram. “Esses resultados reforçam a hipótese de as vesículas se comportarem como uma via de transporte de proteínas específicas”, explica Dias-Neto.

Em seguida, os pesquisadores compararam as proteínas encontradas nas vesículas produzidas por cada uma das duas linhagens celulares para determinar quais eram mais afetadas, direta ou indiretamente, pela superativação do HER2. Muitas proteínas, eles observaram, eram mais expressas nas vesículas da linhagem C5.2, que superexpressa o HER2. Essas proteínas, explica Diana Nunes, estão relacionadas a processos importantes para a malignidade de um câncer, como a angiogênese e a regulação da metástase, a disseminação das células tumorais para outros tecidos. Os resultados, segundo eles, coincidem com os de outros estudos, que indicam que as metástases podem ser resultado da liberação para o sistema circulatório e linfático de vesículas produzidas pelas células tumorais.

No estudo, o grupo também observou que a quantidade de HER2 era muito maior nas vesículas das células C5.2. Com a maior quantidade do HER2 nas vesículas produzidas pelas células que já o superexpressa, os autores sugerem que as células normais que recebessem estas vesículas poderiam adquirir características das células tumorais. Além disso, a presença do HER2 na membrana das vesículas poderia interferir na ação da Trastuzumabe, um anticorpo monoclonal usado no tratamento de pacientes com câncer de mama que expressam o HER2 em grandes quantidades. A hipótese é que, neste caso, a droga se ligue ao HER2 nas vesículas, e não nas células tumorais, como esperado, o que tornaria a terapia menos efetiva.

Projeto
Avaliação de micropartículas circulantes em pacientes com câncer de mama ductal invasivo HER2+ e sua possível relação com a agressividade tumoral (nº 2011/09172-3); Modalidade Auxílio Pesquisa – Regular; Pesquisador responsável Emmanuel Dias-Neto (A. C. Camargo Cancer Center); Investimento: R$ 399.755,31 (FAPESP).

Artigo científico
AMORIM, Maria et al. The overexpression of a single oncogene (ERBB2/HER2) alters the proteomic landscape of extracellular vesicles. Proteomics. v. 14, n. 12, p. 1472–79. 2014

 

Fonte: Revista Fapesp

Por: Rodrigo de Oliveira Andrade  11/2014

Imagem:  © AMORIM, MARIA ET AL.

 

A construção de um medicamento: Anticorpos contra tumor de ovário desenvolvidos por instituições de pesquisa e empresa nacionais estão prontos para ser testados em humanos

Até o fim deste ano seis mulheres que passaram por cirurgia ou quimioterapia para combater o câncer de ovário no hospital da Universidade de Gotemburgo, na Suécia, devem receber um tratamento de reforço com um composto experimental desenvolvido por instituições de pesquisa e uma empresa brasileiras. Será a primeira vez que uma versão produzida especificamente para uso em seres humanos desse composto, um anticorpo monoclonal com alta afinidade por células de tumor de ovário, será utilizada em um teste clínico. O oncologista Ragnar Hultborn e sua equipe em Gotemburgo já obtiveram a aprovação das autoridades de saúde suecas para dar às pacientes doses baixas do anticorpo, ao qual irão adicionar um elemento químico radioativo. Com essa terapia de apoio, eles esperam eliminar as células tumorais que eventualmente possam ter escapado ao tratamento inicial ou que já haviam se espalhado antes mesmo de o problema ter sido diagnosticado.

Mísseis autoguiados: representação artística de linfócito B, célula do sistema imune que produz anticorpos (moléculas em forma de Y) - © TIM VERNON / SCIENCE PHOTO LIBRARY

Se funcionar, essa estratégia pode evitar o restabelecimento de células malignas nos ovários ou sua migração para outros órgãos. O câncer de ovário é cerca de 10 vezes menos frequente que o tumor de mama – o mais comum entre as mulheres e o segundo mais prevalente entre todos os cânceres –, mas mata proporcionalmente mais porque costuma ser identificado tardiamente. “Acreditamos que os cânceres em geral matam porque no momento do diagnóstico inicial já existem células tumorais espalhadas pelo corpo”, conta Hultborn em entrevista à Pesquisa FAPESP no fim de agosto. “Ao acoplar àum elemento radioativo a anticorpos específicos para um determinado tumor, nossa meta é encontrar e eliminar as células malignas onde quer que se encontrem.”

Em seu primeiro teste em seres humanos, esse anticorpo monoclonal, por ora conhecido como RebmAb200, deve funcionar prioritariamente como um meio de transporte. Será uma espécie de míssil microscópico autoguiado portando uma ogiva nuclear – nesse caso, o elemento químico astatínio – até as células a serem destruídas. Mas já se sabe que ele não age só assim. Experimentos com animais e com células humanas realizados no Brasil mostraram que esse anticorpo mata as células do tumor mesmo sem a carga radioativa. Ao se ligar às células do câncer, o anticorpo aciona linfócitos exterminadores, também chamados de natural killers, células do sistema de defesa que lançam um banho de substâncias tóxicas sobre o tumor (ver infográfico). Segundo Maria Carolina Tuma, diretora de pesquisa e desenvolvimento da Recepta, responsável pela coordenação do projeto de desenvolvimento do RebmAb200, resultados preliminares, obtidos por pesquisadores da empresa em modelos animais, sugerem que essa atividade se traduza na redução da taxa de crescimento tumoral.

O ensaio clínico a ser conduzido agora em Gotemburgo é mais um passo importante no longo processo de aprovação de um composto candidato a se tornar um medicamento. Depois de uma longa bateria de testes com células e tecidos humanos e de experimentos com roedores feitos no Brasil e na Suécia, é nessa primeira fase clínica que se avalia se o anticorpo é seguro para ser administrado em seres humanos como agente terapêutico. Também é nesse estágio que os possíveis efeitos colaterais indesejados começam a ser identificados. São medidas necessárias antes que se avance para as etapas seguintes de avaliação, com mais pacientes, e, caso tudo dê certo, para ser colocado no mercado. Se os resultados forem bons, Hultborn planeja realizar já em 2015 ou 2016 um estudo maior, com cerca de 100 mulheres, para avaliar a eficácia do procedimento.

Independentemente dos resultados clínicos, há motivos para comemorar. O desenvolvimento do RebmAb200 permitiu à Recepta dominar, do início ao fim, um dos muitos estágios complexos e trabalhosos da produção de anticorpos monoclonais: a obtenção de linhagens de células capazes de produzir em grande quantidade e com o mesmo padrão de qualidade e estabilidade anticorpos para serem usados em seres humanos – os chamados anticorpos humanizados, que apresentam menor risco de provocar reações alérgicas. Esse resultado, descrito em 2013 em um artigo da revista científica PLoS One, foi laureado em agosto deste ano, na categoria inovação tecnológica, com o Prêmio Octavio Frias de Oliveira, promovido pelo Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (Icesp) e pelo grupo Folha, que publica o jornal Folha de S.Paulo.

“Dominar a geração de uma linhagem celular estável e eficiente que produz anticorpos monoclonais representa a superação de um gargalo tecnológico para o país”, afirma o oncologista Roger Chammas, professor da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP) e pesquisador do Icesp. Chammas e sua equipe participaram recentemente de uma das etapas de teste do RebmAb200. Usando outro material radiativo, o tecnécio 99, a bióloga Luciana Sousa Andrade analisou como o anticorpo se distribui pelo organismo depois de injetado na corrente sanguínea de roedores. “Observamos que ele se concentra nas células tumorais de ovário, mas não nas saudáveis”, conta a pesquisadora, à época integrante da equipe da Recepta.

Considerado por alguns oncologistas um candidato a medicamento para tratar alguns tumores de ovário e também casos específicos de câncer de pulmão, de rim e de mama, o RebmAb200 é uma molécula inovadora, não se tratando de biossimilar de outra droga já existente.

“O desenvolvimento dessa molécula inovadora é um passo emblemático no campo dos produtos biológicos no país”, diz o economista Carlos Gadelha, secretário de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos do Ministério da Saúde. O Brasil domina há tempos a tecnologia da produção  de vacinas, mas ainda não conseguiu desenvolver um medicamento biológico (biofármaco) completamente inovador que chegasse ao estágio de ser comercializado. Segundo Gadelha, ampliar a capacidade de inovação tecnológica na produção de biofármacos e em toda a área da saúde é uma questão estratégica para o país. “A saúde é uma das três ou quatro áreas que vão determinar se o Brasil vai ser um ator que detém conhecimento estratégico no cenário econômico global ou se exercerá um papel subordinado”, diz.

Uma longa jornada

O fato de o RebmAb200 ter chegado à fase de testes clínicos já pode ser considerado um caso bem-sucedido de desenvolvimento biotecnológico. É resultado de um modelo de parceria pouco comum no país entre o setor público e o privado. Seu desenvolvimento envolveu a interação de equipes de instituições públicas de pesquisa consagradas, como o Instituto Butantan e a USP, com a equipe de uma empresa privada de base tecnológica, a Recepta Biopharma. A empresa, como agregadora de competências internas e de centros acadêmicos de excelência, coordenou os esforços para chegar a esse resultado. A compra de equipamentos e o trabalho desses grupos também receberam financiamento de duas fontes: a pública, por meio da FAPESP (aproximadamente R$ 3 milhões) e da Financiadora de Estudos e Projetos (R$ 6,2 milhões), e a privada, com investimentos da própria Recepta (R$ 5,8 milhões).

A longa jornada que levou à obtenção do anticorpo a ser testado na Suécia começou há quase 10 anos, quando o físico e engenheiro José Fernando Perez, ex-diretor científico da FAPESP, após deixar o comando da Fundação criou a Recepta com dois investidores privados, com o objetivo de desenvolver biofármacos inovadores. À frente da empresa, Perez colocou em prática sua habilidade de atuar como articulador, identificando profissionais de grande capacidade técnica e criando parcerias.

Procurou a imunologista Ana Maria Moro, do Instituto Butantan, que trabalhava com anticorpos monoclonais e já havia produzido no instituto anticorpos murinos usados na clínica para reduzir o risco de rejeição aguda em transplantes renais. “Recebi um telefonema do Perez em fevereiro de 2005 pedindo para marcar uma reunião, se possível, para o mesmo dia”, lembra Ana Maria. “Em abril eu já estava em Nova York participando de reuniões no Ludwig.”

Ela ajudou Perez a analisar o portfólio de anticorpos murinos que já haviam sido obtidos pelo Instituto Ludwig para a Pesquisa sobre o Câncer (LICR). Com o biólogo Oswaldo Keith Okamoto e o oncologista Oren Smaletz, eles garimparam quatro anticorpos que pareciam ter maior potencial de se tornarem medicamentos oncológicos, para os quais a Recepta obteve a licença exclusiva internacional para pesquisar, desenvolver, realizar testes clínicos e, caso se torne um medicamento, comercializar (ver Pesquisa FAPESP nº 137). Em 2009, Maria Carolina Tuma, trazendo experiência de anticorpos em empresa norte-americana, assumiu a liderança do projeto, coordenando a pesquisa multidisciplinar e multi-institucional, o que, segundo ela, foi um grande desafio.

Apesar de os anticorpos murinos existirem há bastante tempo, não é fácil conseguir a versão humanizada. Obtidos a partir da injeção de células de tumores humanos em camundongos, os anticorpos murinos em geral não podem ser aplicados em um paciente mais do que uma vez. Por serem estranhos ao organismo humano, há o risco de ativarem uma resposta imunológica severa, que, nos casos extremos, pode levar à morte. Os avanços técnicos e tecnológicos que possibilitaram o desenvolvimento dos anticorpos humanizados são relativamente recentes, começaram há menos de 40 anos e só geraram o primeiro anticorpo monoclonal aprovado para o tratamento oncológico humano há cerca de 15 anos.

Os primeiros anticorpos foram descobertos no fim do século XIX pelo médico alemão Paul Ehrlich, que identificou uma propriedade que os caracteriza: a capacidade de se ligar a um alvo específico. Essa propriedade, que levou Ehrlich a chamá-los de “bala mágica”, viria a ser usada com sucesso para combater células tumorais.

Mas foram necessárias décadas de avanços e retrocessos para que se conseguisse produzir de forma controlada anticorpos capazes de combater tumores. Anticorpos são proteínas que células do sistema de defesa fabricam para neutralizar moléculas estranhas ao organismo. São muito maiores, complexas e mais difíceis de serem produzidas do que as moléculas de medicamentos, em geral feitas por síntese química. Para produzir anticorpos, é preciso usar células como biofábricas. E o anticorpo produzido por uma célula pode ser diferente do gerado por outra da mesma variedade. Difíceis de serem obtidas, as linhagens produtoras de anticorpos precisam ser capazes de se reproduzir indefinidamente – característica compartilhada com as células tumorais.

© INSTITUTO BUTANTAN

Quase idênticas: células produtoras de anticorpos, vistas ao microscópio

Nos anos 1970 dois imunologistas, o alemão Georges Köhler e o argentino César Milstein, criaram a primeira estratégia bem-sucedida de gerar biofábricas de anticorpos capazes de viver por muitas gerações ao fundir células tumorais murinas com células produtoras de anticorpos (linfócitos B) de roedores. Essa estratégia, que lhes valeu um Nobel, permitiu chegar a células geneticamente idênticas – os clones –, produtoras de grandes quantidades de anticorpos.

Mas eles nem sempre funcionavam como o esperado. Só uma década mais tarde os avanços da engenharia genética melhoraram a probabilidade de obter anticorpos que preservassem a afinidade desejada por células específicas e que não fossem reconhecidos como estranhos pelo sistema imune humano. “O desenvolvimento de anticorpos terapêuticos envolve conhecimento profundo da sorologia do câncer, de técnicas de engenharia de proteínas, de mecanismos de ação e resistência e da interação entre o sistema imune e as células do câncer”, escreveram Andrew Scott, Jedd Wolchok e Lloyd Old, pesquisadores do Ludwig, em uma revisão sobre a terapia do câncer com anticorpos, publicada em 2012 na Nature Reviews Cancer.

O primeiro anticorpo monoclonal a se tornar um medicamento para tratar cânceres humanos foi o rituximabe, usado contra algumas formas de cânceres do sangue – linfoma e leucemia – por se ligar a uma proteína encontrada em grandes quantidades na superfície de células de defesa chamadas linfócitos B, que se multiplicam ininterruptamente. A agência de controle de medicamentos dos Estados Unidos, a FDA, aprovou seu uso em seres humanos em 1997. Desde então, pouco mais de uma dúzia de anticorpos monoclonais receberam sinal verde da FDA para serem utilizados contra o câncer.

São medicamentos caros, que no Brasil costumam ser pagos pelo sistema público de saúde. O preço de uma dose de um anticorpo monoclonal varia de cerca de US$ 1 mil, no caso dos mais antigos, a US$ 26 mil, cobrados pelos de gerações recentes. Seu uso em geral se justifica por desempenharem uma ação mais específica sobre as células tumorais do que os demais medicamentos, os chamados quimioterápicos, que em geral eliminam tanto as células de câncer quanto as saudáveis, causando efeitos colaterais severos.

O desempenho terapêutico desses anticorpos contra grupos específicos de tumores – além de, claro, seus custos – justifica o esforço brasileiro para dominar ao menos parte de sua produção, ainda que com pouco mais de uma década de atraso em relação aos países mais ricos e tecnologicamente mais desenvolvidos.

© LÉO RAMOS

Porta-clones: recipientes de cultivo das células produtoras de anticorpos monoclonais

União de competências

Com a transferência de direito desses anticorpos para a Recepta, Perez estabeleceu colaboração com Ana Maria, via acordo com a Fundação Butantan, para desenvolver uma linhagem de células que produzisse a versão humanizada do anticorpo agora conhecido como RebmAb200. A versão murina desse anticorpo, chamada MX35, havia sido obtida por pesquisadores do Ludwig na década de 1980. O próprio Ludwig enviou as informações, obtidas por meio de modelagem computacional, necessárias para humanizar o anticorpo, que deveria reunir duas características: manter a afinidade por células de tumor de ovário típica da versão murina e a compatibilidade com os anticorpos humanos, reduzindo o risco de reações alérgicas. “A primeira característica pode ser avaliada em ensaios no laboratório, já a segunda só é conhecida após testes em seres humanos”, conta Ana Maria, coordenadora do Laboratório de Anticorpos Monoclonais do Butantan,

Nesse laboratório, a farmacêutica Lilian Tsuruta, à época da equipe da Recepta, tinha uma missão aparentemente simples para humanizar os anticorpos. A partir da sequência, desenhou os genes e encomendou a síntese para a empresa alemã Geneart. Os dois genes sintéticos continham a receita da versão humanizada do anticorpo, molécula em forma de letra Y que reconhece – e se liga a – proteínas específicas abundantes na superfície das células tumorais. O trabalho de Lilian era recortar esses genes do molde enviado pela Geneart e colá-los em um arcabouço de DNA que pudesse ser incorporado e expresso pelas células escolhidas para produzir os anticorpos. “Foram quase seis meses de trabalho em laboratório, com tentativas e erros, até encontrar a situação ótima”, conta Lilian.

A etapa seguinte, que coube à bióloga Mariana Lopes dos Santos, à época pesquisadora da Recepta trabalhando na equipe de Ana Maria, era fazer essa fita de DNA chegar ao núcleo das tais células. Foi selecionada uma linhagem de células humanas, que preservam a capacidade de se reproduzir por muitas e muitas gerações. É um procedimento longo e lento, que, além de muita destreza, exige certa dose de sorte. Mariana colocava em recipientes de apenas 1 centímetro cúbico, menor do que um dado de jogo de tabuleiro, uma mistura contendo dezenas de milhares de células e milhões de cópias dos genes do anticorpo. Em seguida, dava uma leve descarga elétrica e aguardava quase uma semana para descobrir se haviam sido incorporadas ao material genético das células. É um processo que depende do acaso e tem baixa eficiência.

“Quando tudo dá certo, só cerca de 30% das células incorporam os genes”, explica Mariana, hoje contratada pelo Butantan e primeira autora do artigo da PLoS One. Em muitos casos, os genes não se integram de forma correta ao material genético das células, que, assim, não conseguem produzir o anticorpo. Em geral o que se deseja é selecionar umas pouquíssimas células que incorporam muitas cópias do gene. Quando as identifica, Mariana as separa em recipientes isolados. Cada uma é um clone, que vai se multiplicar por muitas gerações, enquanto os pesquisadores avaliam, por meio de uma série de testes, sua capacidade de produzir anticorpos eficientes, em quantidade elevada e de modo constante.

Dos 210 clones que Mariana conseguiu, menos de uma dúzia se mostrou bastante eficiente, capaz de produzir anticorpos contra as células tumorais. O mais eficaz de todos foi o clone número 105, curiosamente gerado por ela na segunda-feira 7 de setembro de 2009, dia de comemoração da Independência, quando, apesar de feriado, ela estava no laboratório. À medida que eram gerados e purificados, os anticorpos começavam a passar por testes in vitro para ver se preservavam a capacidade de se ligarem apenas às células tumorais e matá-las.

Visão estratégica

Enquanto se dominava a etapa de produção dos clones no Butantan, o patologista Venancio Ferreira Alves e sua equipe trabalhavam na Faculdade de Medicina da USP para ajudar a definir contra quais tipos de câncer os anticorpos licenciados pelo Ludwig poderiam funcionar. Contratado pela Recepta via Fundação Faculdade de Medicina, o grupo de Alves criou um biobanco com amostras normais e de tumores de 33 órgãos extraídos de mais de 2 mil pacientes – e dispostos em 347 microarranjos que permitem testar até 200 amostras por vez. Esses dados, parcialmente publicados em 2012 na revista Applied Immunohistochemistry and Molecular Morphology, ajudam a garantir a robustez das indicações de uso clínico dos anticorpos.

Testes feitos com o anticorpo murino, o MX35, e sua versão humanizada obtida por pesquisadores da Recepta no Butantan, o RebmAb200, confirmaram que ambos têm alta afinidade por células de tumor de ovário. Alves testou esses anticorpos em amostras obtidas de 38 tumores de ovário. Em 30 delas (cerca de 80%), mais da metade das células expressavam quantidades elevadas da proteína que é reconhecida pelo anticorpo. “Caso o RebmAb200 se mostre seguro e eficaz nos testes clínicos, pode se tornar mais fácil obter seu registro internacional como droga para tratamento de um tumor órfão”, conta Alves. Atualmente não há anticorpos monoclonais aprovados para o uso contra tumores de ovário, uma forma menos frequente de câncer, que desperta menos interesse das empresas farmacêuticas. Resultados ainda não publicados obtidos pelos pesquisadores da Recepta com a equipe de Alves indicam potencial para uso do RebmAb200 em um subgrupo de pacientes de câncer de mama, que atualmente não dispõe de alternativa terapêutica eficaz.

Esses 10 anos de trabalho articulado permitiram dominar uma das etapas da produção dos anticorpos monoclonais, mas ainda há gargalos a superar, caso se opte por desenvolver uma política de Estado para que o Brasil deixe de ser apenas importador de tecnologia. Por exemplo, para a produção de anticorpos monoclonais é preciso recorrer ao exterior. Por essa razão, Perez decidiu contratar uma empresa na Holanda para fabricar em escala-piloto um lote de RebmAb200 e outra empresa, também no exterior, para envasá-la.

“Ainda não existem as condições necessárias para produzi-lo no Brasil”, afirma Perez, presidente da Recepta, que recentemente firmou parceria com o Ludwig, a empresa suíça 4 Antibody AG e o laboratório farmacêutico brasileiro Cristália para testar dois anticorpos monoclonais de segunda geração, que agem de modo diferente do RebmAb200. Do ponto de vista empresarial, talvez não exista a necessidade de dominar todos os estágios tecnológicos de produção dos anticorpos. “No mundo atual, não há como manter a visão de que se tem de desenvolver toda a cadeia de produção num único país, até mesmo empresas de países desenvolvidos, como os Estados Unidos, mandam fabricar muitos de seus produtos na China.” Do ponto de vista estratégico, porém, pode ser necessário superar esse desafio. “Saber fazer biotecnologia exige uma política de Estado, a ser desenvolvida ao longo de décadas”, afirma Gadelha, do Ministério da Saúde. “Nas áreas de saúde, energia, agropecuária e defesa é preciso um grande esforço do Estado para o Brasil quebrar o bloqueio e se tornar um playerinternacional. Ou o Brasil se torna capaz de absorver e desenvolver tecnologia ou não se torna capaz de expandir o acesso à saúde”, diz Gadelha.

Nos últimos dois anos, com suporte de um programa nacional – as parcerias para o desenvolvimento produtivo (PDPs) –, o governo federal vem estimulando o setor farmacêutico a entrar na fase de inovação incremental. Em parceria com instituições de pesquisa brasileiras, as farmacêuticas nacionais já fecharam alguns acordos com empresas estrangeiras para trazer para o país tecnologias de produção de 14 biofármacos (vacinas, hemoderivados e anticorpos monoclonais contra câncer e doenças autoimunes) disponíveis no mercado.

Ao estimular a internalização da tecnologia de produção desses compostos, o ministério pretende diminuir os gastos do sistema público de saúde. Há razões de sobra para isso. Afinal, os biofármacos somam apenas 4% do volume de medicamentos adquiridos pelo Ministério da Saúde, mas consomem 51% do orçamento de compras. “De 2012 para cá, já foram fechadas 27 parcerias para produzir 14 biofármacos de última geração no Brasil”, diz Gadelha. “Agora há a capacidade e a necessidade de o país entrar na era de inovação radical”, afirma. O anticorpo da Recepta que está pronto para ser testado na Suécia parece ser um passo nesse sentido.

“O desenvolvimento do RebmAb200 mostra como um projeto de inovação conduzido por uma empresa pode catalisar e articular atividade de pesquisa translacional na fronteira do conhecimento científico conduzida de forma colaborativa entre instituições acadêmicas de excelência”, diz Perez.

Projetos

1. Linhagens celulares de alta produtividade e estabilidade de anticorpos monoclonais humanizados para a terapia de câncer (nº 05/60816-8); Modalidade Programa de Apoio à Pesquisa em Parceria para Inovação Tecnológica (Pite); Coordenadora Ana Maria Moro (Instituto Butantan); Investimento R$ 377.708,00 e US$ 810.616,85 (FAPESP) R$ 1.793.198,00 (Recepta).

2. Anticorpos monoclonais para tratamento de câncer: desenvolvimento e ensaios clínicos (nº 01.06.0759); Modalidade Ação transversal – Cooperação ICTs – Empresas – Inovação em produtos terapêuticos e diagnósticos; Coordenadora Ana Maria Moro (Instituto Butantan). Investimento R$ 6.197.136,62 (Finep) e R$ 4.006.802.00 (Recepta).

Artigo científico

LOPES DOS SANTOS, M. et al. RebmAb200, a humanized monoclonal antibody targeting the sodium phosphate transporter NaPi2b displays strong immune mediated cytotoxicity against cancer: a novel reagent for targeted antibody therapy of cancer.PLoS One. 31 jul. 2013

FONTE: Revista Fapesp on line edição 223

Ricardo Zorzetto

Novo teste de urina para câncer de próstata pode estar disponível em 2015

Teste se mostrou mais preciso do que o PSA para detectar a doença. No entanto, ainda não é alternativa e sim um complemento para esse exame ou o de toque retal

Vivian Carrer Elias

Câncer de próstata: Universidade e laboratório da Grã-Bretanha fazem acordo para a produção de novo exame para diagnóstico da doença (Creatas Images/Thinkstock)

Um novo teste para diagnosticar o câncer de próstata de forma mais rápida e prática do que os exames disponíveis atualmente pode chegar ao mercado no ano que vem. Ele consiste em identificar, na urina do paciente, a presença de uma proteína chamada engrailed-2, ou EN2, que é produzida por células cancerígenas da próstata.

Em anúncio feito nesta semana, pesquisadores da Universidade de Surrey, na Grã-Bretanha, onde o exame EN2 foi desenvolvido, revelaram uma parceria com o laboratório britânico Rodox, que vai passar a fabricar e comercializar o teste a partir dos estudos desenvolvidos pela universidade. Para que possa ser aplicado na prática clínica, porém, o exame ainda precisará ser submetido à aprovação das agências reguladoras de cada país em que ele for utilizado.

Atualmente, o diagnóstico do câncer de próstata é feito principalmente pelo exame de PSA (proteína presente no sangue que, em altos níveis, pode indicar a doença) e o de toque retal. Um exame não exclui o outro – o ideal é que o paciente seja submetido aos dois testes. Isso porque, enquanto o PSA fornece informações como a progressão da doença e as chances de recorrência do câncer, o exame de toque pode dizer qual é a extensão do tumor e ajudar o médico a escolher o melhor tratamento para cada caso. Se derem positivo, os resultados de ambos os exames precisam ser confirmados por uma biópsia.

Precisão — Um estudo mostrou que o teste de urina que mede a proteína EN2 detecta o câncer de próstata com uma precisão aproximadamente duas vezes maior do que a do exame de PSA. “Enquanto o novo teste parece diagnosticar entre 60% e 70% dos tumores na próstata, o PSA, sozinho, identifica cerca de 30% a 40%”, diz Gustavo Cardoso Guimarães, cirurgião oncologista e diretor de urologia do Hospital A. C. Camargo, em São Paulo.

Além disso, a mesma pesquisa indicou que ele praticamente não oferece falsos diagnósticos positivos. Segundo os resultados, o teste de urina deu o diagnóstico correto a 90% dos pacientes que não tinham câncer de próstata. Os outros 10% apresentavam um grau muito pequeno da doença, que não era clinicamente significante. 

Segundo Guimarães, isso pode evitar procedimentos invasivos e tratamentos desnecessários em pessoas que têm a doença, mas que não apresentarão sintomas clínicos ou terão a saúde prejudicada. Essa é uma vantagem sobre o PSA, que costuma dar resultados falsamente positivos. "Dois terços dos pacientes submetidos à biópsia após o PSA indicar suspeita de câncer não possuem a doença”, diz o médico.

Características — O novo teste de urina também parece dar informações sobre a extensão da doença, ou seja, o quão a próstata está comprometida com o tumor, segundo um estudo publicado em 2012. No entanto, o exame não diz qual é a gravidade da doença e nem prevê se haverá recorrência do tumor – o que pode ser detectado com o PSA. Além disso, diferentemente do exame de toque retal, não possibilita que o médico identifique o volume da próstata, o tamanho dos tumores locais ou o melhor tratamento para o paciente.

Por isso, o exame de urina, se for provado eficaz em pesquisas maiores e mais relevantes, não eliminaria a necessidade de o paciente passar pelos exames de PSA e de toque, mas sim serviria como um complemento não invasivo e mais prático para um diagnóstico mais preciso.

"É um teste extremamente promissor, mas ainda precisa ser submetido a pesquisas maiores para que receba a aprovação das agências reguladoras. Se for comprovado, sem dúvidas trará um enorme benefício aos pacientes”, afirma Guimarães. "Esse teste pode levar a um diagnóstico mais rápido, o que ajudaria a salvar milhares de vidas, além de ter o potencial de reduzir os custos com a doença", diz Hardev Pandha, professor da Universidade de Surrey que coordenou as pesquisas sobre o novo exame.

Fonte: Revista Veja - março de 2014

RNA da metástase: Estudo mostra papel de um tipo especial de ácido ribonucleico no processo de disseminação do câncer

© CHRISTINA SCHEEL / WHITEHEAD INSTITUTE

Células epiteliais (em vermelho) e mesenquimais (verde): as primeiras não são capazes de migrar como as segundas

Aquelas sequências do genoma humano que não carregam instruções para a fabricação de proteínas e, uma década atrás, eram denominadas DNA lixo se mostram cada vez mais importantes para entender a maquinaria celular implicada em processos biológicos, inclusive em certas doenças. Um gene localizado no cromossomo humano 12 e conhecido pelo nome de Hotair gera um RNA bastante longo, composto por 2.200 nucleotídeos, que não dá origem a proteína alguma. No entanto, estudos recentes indicam que esse trecho da sequência genética parece exercer um papel importante na regulação da metástase, o mecanismo celular que permite a disseminação do câncer de um órgão para outro, criando assim tumores em outras partes do organismo. Um novo trabalho de pesquisadores do Centro de Terapia Celular (CTC) da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FMRP-USP) mostra em detalhes como se dá a importante atuação do RNA Hotair nesse processo.

O estudo indica que esse RNA é responsável por ativar no tumor a chamada transição epitélio-mesenquimal (EMT, na sigla em inglês), um processo que altera a morfologia e a funcionalidade de uma parcela das células do câncer. “Dessa forma, as células epiteliais do tumor se transformam em células mesenquimais e passam a se comportar como se fossem células-tronco do câncer”, diz o geneticista Wilson Araújo da Silva Junior, do CTC, autor de um artigo sobre o tema que deverá ser publicado em setembro na revista Stem Cells. “As células do câncer ganham a capacidade de se desprender do tumor original, migrar pela corrente sanguínea e aderir a outros órgãos e gerar novos cânceres.” Além de promover o processo de espalhamento da doença pelo organismo via metástase, a EMT também ajuda a perpetuar as células do próprio tumor original.

© ILUSTRAÇÃO PEDRO HAMDAN

A transição epitélio-mesenquimal é uma transformação que normalmente ocorre nos estágios iniciais de desenvolvimento de um embrião e participa da geração de diferentes tipos de tecido de um organismo. Também está associada a processos curativos que incluem a formação de fibroses e a regeneração de ferimentos. Nessas situações, a EMT é um processo benéfico para a manutenção da vida. O problema é que, no caso dos tumores, a ocorrência dessa transformação também parece ser útil a seu desenvolvimento. As células do epitélio formam o tecido que recobre externamente (pele) ou internamente (mucosas) as cavidades do organismo. Elas não apresentam a propriedade de se soltar umas das outras, se disseminar pelo organismo e virar outros tipos de célula. Sua aparência e função são diferentes das células mesenquimais, que têm a propriedade de se espalhar pelo organismo e se transformar em outros tipos de célula. Ou seja, por essa linha de raciocínio, se não houver EMT, fica mais difícil para um tumor se disseminar num organismo.

Reprogramação celular

Às vezes, a químio e a radioterapia matam a maior parte das células do câncer, mas não as que fizeram a transição epitélio-mesenquimal, as tais células-tronco do câncer. É por meio delas que o tumor original volta ou aparece em outro lugar. “As células de um tumor são heterogêneas”, comenta Marco Antonio Zago, outro autor do artigo e coordenador do CTC, um dos Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão (Cepid) mantidos pela FAPESP. “No experimento, quando silenciamos o Hotair, vimos que não ocorre a EMT.” Ainda é cedo para dizer com certeza, mas bloquear a ação do Hotair pode ser uma forma de combater a metástase.

Os pesquisadores da USP trabalharam com células de tumores humanos de mama e de cólon. “Essas formas de câncer são modelos muito usados nesse tipo de estudo”, afirma o biólogo Cleidson Pádua Alves, que fez pós-doutoramento no centro da USP e é o primeiro autor do artigo. No trabalho, os cientistas viram que, ao ministrar TGF-β1 (um fator de transformação) em células de câncer cultivadas in vitro, o RNA Hotair era ativado, havia alterações no funcionamento de uma série de genes e ocorria a transição epitélio-mesenquimal. Quanto mais se acionava o Hotair, mais intenso era esse processo. No entanto, se o gene que produz o RNA Hotair era neutralizado, simplesmente não acontecia a EMT. “Esse RNA faz parte da programação celular necessária para ocorrer a metástase”, diz Silva Junior. Antes do estudo dos brasileiros, havia evidências de que tanto o Hotair, que pertence a uma nova classe de RNAs (os lincRNAs, long intergenic non-coding RNAs), como o mecanismo EMT estavam relacionados com a progressão do câncer. O que não se sabia era que o Hotair era essencial para ativar a transição epitélio-mesenquimal.

Projeto

Centro de Terapia Celular (CTC) (nº 2013/08135-2); Modalidade Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão (Cepid); Coord. Marco Antonio Zago/FMRP-USP;Investimento R$ 4,5 milhões por ano para todo o Cepid (FAPESP).

Artigo científico

ALVES, C.P. et al. The lincRNA Hotair is required for epithelial-to-mesenchymal transition and stemness maintenance of cancer cells lines. Stem Cells. No prelo.

FONTE: REVISTA FAPESP - Edição 211/ 2013  Por: Marcos Pivetta 

Estudo desvenda mecanismo que leva ao câncer de mama

Um novo estudo conseguiu identificar mais um dos vários mecanismos ligados ao câncer de mama.

Nas mulheres, um subtipo de células do tecido mamário tem as extremidades dos cromossomos --os chamados telômeros--bem mais curtas do que o normal, sendo assim mais propenso a mutações e ao surgimento do câncer.

Um artigo publicado na edição de estreia do periódico "Stem Cell Reports" mostrou que, na hora da divisão celular, essa alteração estrutural favoreceria a ocorrência de "erros" que poderiam culminar em um câncer.

Um dos diferenciais do trabalho é que, diferentemente de muitas das pesquisas sobre câncer, os pesquisadores usaram amostras de tecido doadas por 37 mulheres que não tinham a doença, mas que diminuíram os seios por questões estéticas.

O mastologista do Hospital 9 de Julho Fábio Laginha ressalta a importância de estudar também as células saudáveis e afirma que a descoberta pode ser um ponto importante para a prevenção.

"Identificar as células mais predispostas a sofrer mutações é um passo muito importante", afirma o médico.

Recentemente, estudos indicaram a relação dos telômeros com o surgimento dos tumores. Mas esses mecanismos não haviam sido desvendados com o detalhamento da nova pesquisa.

Por enquanto, o trabalho ainda não tem impactos práticos, como a possibilidade de desenvolvimento de um remédio oncológico, mas os cientistas afirmam que ele pode abrir caminho para novas formas de diagnóstico --especialmente se esse tipo de alteração for confirmado em outros cânceres.

"O câncer é formado por um conjunto de alterações, e esse é um entre os vários mecanismos. Não se pode dizer se ele é o principal", explica Ricardo Caponero, oncologista e presidente do Conselho Técnico Científico da Femama (Federação Brasileira de Instituições Filantrópicas de Apoio à Saúde da Mama).

"O trabalho se restringe ao tumor ductal [no canal que leva o leite ao mamilo]. São necessários mais estudos para ver se isso se repete em outros tipos de câncer."

Fonte: Folha on line - Equilíbrio

Por: GIULIANA MIRANDA

Teste do pezinho detecta risco de câncer raro

Uma pesquisa de médicos do Paraná usou o teste do pezinho para diagnosticar a predisposição ao câncer em recém-nascidos.

O exame, obrigatório no país todo, detecta doenças que podem levar a deficiências intelectuais.

O resultado do trabalho, realizado entre 2006 e 2010, foi publicado nesta semana no "Journal of Clinical Oncology" e mostra que o diagnóstico precoce feito com o teste contribui decisivamente para a cura da doença.

Os médicos usaram a mesma gota de sangue colhida para o exame comum para procurar uma mutação genética que indica predisposição ao câncer, em especial ao tumor de córtex adrenal.

Trata-se de um tipo raro de câncer da glândula adrenal e cuja incidência é maior na faixa que vai do Rio Grande do Sul ao sul de Minas Gerais, onde atinge quatro crianças por milhão, 15 vezes a média mundial. As causas disso estão em estudo.

Das cerca de 500 crianças com resultado positivo para a mutação, 17 tiveram câncer, com taxa de sobrevivência de 80%. O comum é de 50%.

No caso dos pacientes que fizeram o acompanhamento com regularidade, o percentual de cura foi de 100%.

Entre os casos, destaca-se o de Kauan Barros Gomes, 5, que recebeu o diagnóstico aos dez meses de idade. Na época, o tumor tinha 0,6 cm --é o menor já relatado na literatura médica até hoje.

Segundo o coordenador da pesquisa, o médico Bonald Figueiredo, do Instituto de Pesquisa Pelé Pequeno Príncipe, outros 700 casos de câncer foram identificados.

"É uma multidão que passa a ficar atenta a qualquer sintoma, o que aumenta as chances de diagnóstico precoce e de cura", diz.

Para os pesquisadores, o estudo abre caminho para que sejam implantados outros programas de vigilância em saúde pública a partir do teste de DNA. No Paraná, o governo estuda decretar a obrigatoriedade do exame.

"Dá para estender a mesma rotina a outras doenças, de acordo com a incidência regional", afirma a pediatra Maria José Mastellaro, do Centro Infantil Boldrini, de Campinas (SP), que realiza uma pesquisa semelhante.

O rastreamento genético, porém, é questionado. Críticos ponderam que é preciso assegurar que os benefícios do teste compensem os impactos do rastreamento.

"O teste não identifica a doença em si, mas uma predisposição. Vai submeter um grande número de pessoas a um estresse que, para a maioria, será desnecessário", diz o endocrinologista Daniel Freire, do HC da USP.

Das crianças testadas no Paraná, só 0,27% apresentavam a mutação. Destas, só 3% tiveram câncer.

Para Figueiredo, os benefícios do aconselhamento genético e da prevenção do câncer na família compensam os impactos. "Um quarto dos membros da família terá a mutação", diz.

Fonte: Folha de São Paulo

Por: Estelita Hass Carazzai

Imagem: Editoria de Arte/Folhapress

Instituto Butantan e Recepta produzem as primeiras linhagens de anticorpos monoclonais para tratamento de câncer

Alta produtividade

No Butantan: plataforma de clonagem de anticorpos monoclonais

Há cerca de 20 anos o Instituto Butantan desenvolve estudos para a produção de anticorpos monoclonais e, em 2012, atingiu o mais alto grau de especialização neste tipo de molécula quando foi finalizada uma linhagem celular de alta produtividade e estabilidade que é candidata a combater vários tipos de câncer. Num projeto de parceria com a empresa paulistana Recepta, que recebeu financiamento da FAPESP e da Financiadora de Estudos e Projetos (Finep), a equipe liderada pela professora Ana Maria Moro produziu o material biotecnológico com características escalonáveis pronto para entrar em uma linha de produção. A Recepta enviou o material para uma empresa na Holanda onde está sendo produzido o anticorpo que poderá se tornar um medicamento no futuro. Esse produto na forma de ampola será usado em testes clínicos que começam neste ano. Inicialmente serão testes de toxicidade, na fase 1 dos ensaios clínicos, depois o anticorpo monoclonal que leva o nome de RebmAb 200 será avaliado em relação aos efeitos terapêuticos. Somente após os resultados se apresentarem positivos é que a droga poderá ser liberada para a comercialização.

Os anticorpos monoclonais são um produto biotecnológico que ganha importância no tratamento de cânceres. Eles reconhecem e se ligam de forma seletiva a determinadas moléculas na superfície dos tumores, caracterizadas como antígenos. Com isso, podem agir diretamente na célula tumoral ou ativar o sistema imunológico dos pacientes que passa a combater os tumores. “No mundo já existem 30 medicamentos com anticorpos monoclonais aprovados para uso comercial. Desses, 13 são para cânceres e os restantes estão relacionados principalmente a doenças autoimunes e à rejeição em transplantes”, diz Ana.

Identificar anticorpos monoclonais e reproduzi-los é uma tarefa difícil, cara e demorada. No caso dos anticorpos da Recepta, tudo começou no Instituto Ludwig de Pesquisa contra o Câncer, de Nova York. Os pesquisadores injetaram células tumorais em camundongos e fizeram uma triagem para identificar e isolar os anticorpos produzidos pelos roedores. “Desenvolver anticorpos monoclonais diretamente de humanos é muito difícil no caso de câncer pela dificuldade em identificar e isolar células que possam reconhecer o tumor”, diz Ana.

Microscopia de clones de células produtoras de anticorpo monoclonal humanizado

A empresa brasileira obteve os direitos e firmou um acordo com o Ludwig para pesquisar, desenvolver, realizar testes clínicos e comercializar quatro anticorpos. Depois a Recepta procurou o Butantan e formou-se uma parceria para que os anticorpos pudessem ser desenvolvidos em formato humanizado que é a adaptação às características dos anticorpos do homem, além de serem clonados em grande escala laboratorial. A equipe de Ana Moro já havia realizado outros experimentos com anticorpos monoclonais, porém sem a alta produtividade e estabilidade necessárias para a fase de produção. Eles desenvolveram anticorpos monoclonais para controle de rejeição de transplantes com o Instituto do Coração (InCor) e com a Universidade Federal de São Paulo (Unifesp).

Por meio de financiamento próprio da empresa, de um projeto do Programa de Apoio à Pesquisa em Parceria para Inovação Tecnológica (Pite) da FAPESP e de um projeto da Finep, de parceria entre empresas e instituições de ciência e tecnologia, ambos coordenados por Ana Moro, o Laboratório de Biofármacos do Butantan, em 2007, foi remodelado e recebeu equipamentos adicionais no valor de R$ 2,5 milhões. A partir daí seis pesquisadores do Butantan e mais cinco da Recepta passaram a trabalhar nos projetos. Eles tiveram a tarefa de transferir e expressar os genes com as sequências humanizadas do anticorpo para uma célula hospedeira. A partir dessa célula foram geradas centenas de clones. “Depois fizemos uma cuidadosa seleção desses clones analisando o crescimento das células, a produtividade e a capacidade de se ligarem a células tumorais in vitro”, explica Ana. No final foram escolhidos três que apresentaram potencial para tratamento de cânceres de ovário, rim e pulmão. A equipe agora finaliza as linhagens do RebmAb 100, que deve ser destinado ao tratamento de uma variedade de carcinoma epitelial (tecido que recobre certos órgãos do corpo humano), além de cânceres de mama e cólon.

“Com o RebmAb 200 fizemos um processo completo de geração de linhagens celulares em larga escala. Foi um trabalho pioneiro”, diz Mariana Lopes dos Santos, bióloga da Recepta, doutora em oncologia, que esteve na Austrália, na filial do Instituto Ludwig, onde recebeu treinamento para a realização de ensaios de caracterização dos anticorpos. “Acredito que teria sido muito difícil ter atingido esse resultado em outro lugar que não o Butantan, pela experiência acumulada em anticorpos monoclonais e processos de produção”, diz Mariana. Para José Fernando Perez, diretor-presidente da Recepta, professor aposentado da Universidade de São Paulo e ex-diretor científico da FAPESP, a parceria foi muito bem-sucedida. “Ela cumpriu de forma exemplar as finalidades do Pite. As atividades foram desenvolvidas em conjunto, com a geração de produtos e transferência de conhecimento tecnológico para a empresa.” Perez cita também o parecer de um dos assessores da FAPESP que, na avaliação do projeto, afirmou ser de importância estratégica para o país o domínio da tecnologia de geração de linhagens celulares de alta produtividade.

Fonte: Revista Fapesp – on line Edição 204 - Fevereiro de 2013

Por: MARCOS DE OLIVEIRA

Imagem: © LÉO RAMOS

Descoberta mutação que gera câncer infantil

Linfócitos: importante para a regulação do sistema imunológico

Defeito em proteína causa a proliferação descontrolada de células malignas da leucemia linfoide aguda
Por: Isis Nóbile Diniz

O ator John Travolta interpretou no filme O menino da bolha de plástico um rapaz que tinha uma deficiência rara: qualquer vírus ou bactéria inofensivo para outras pessoas poderia matá-lo. O protagonista sofria da imunodeficiência combinada severa, também conhecida por síndrome da bolha em razão de, nos anos 1970, obrigar seus portadores a viver dentro de bolhas esterilizadas para contornar a inexistência de células de defesa em seu organismo. Ao pensar nesse problema do sistema imunológico, um grupo internacional de pesquisa, com a participação de brasileiros, se fez as seguintes perguntas: “Existe outra mutação que, em vez de eliminar as células de defesa, faça o oposto e leve à produção contínua delas, causando leucemia?” Sim, o grupo encontrou uma mutação específica, descrita na Nature Genetics deste domingo, que leva à leucemia linfoide aguda T (LLA-T), comum em crianças e em adolescentes.

Essa mutação altera o gene codificador de uma proteína fundamental para o desenvolvimento e o amadurecimento de um tipo importante de células de defesa, os linfócitos ou células T. A alteração afeta o gene do receptor de interleucina-7 (IL7R), proteína localizada na superfície das células T, um tipo de linfócitos responsável pelo reconhecimento e neutralização de vírus e bactérias. Com o receptor de IL7R alterado, as células T passam a se multiplicar incessantemente.

A mutação citada no estudo resulta na inserção do aminoácido cisteína no gene do IL7R. “A cisteína corrompe o funcionamento normal do receptor, facilitando a ligação de duas moléculas mutantes de IL7R”, explica um dos autores, José Andrés Yunes, do Centro Infantil Boldrini e da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), ambos em Campinas. Essa mutação está associada ao risco de originar o câncer. “Ainda assim, a doença é resultado do acúmulo de mutações em mais de um gene. Precisamos descobrir quais outras colaboram com o IL7R defeituoso”, conta Yunes.

O estudo de cinco anos foi realizado por norte-americanos, europeus e pelos brasileiros José Andrés Yunes, André Bortolini Silveira, Priscila Pini Zenatti, ambos do Centro Infantil Boldrini, em Campinas, e Silvia Brandalise, diretora da instituição, Jorg Kobarg, do Laboratório Nacional de Biociências (LNBio). Os pesquisadores encontraram a mutação em 10% dos 201 pacientes com leucemia linfoide aguda T que participaram do estudo. Para checar a hipótese da mutação, ratos de laboratório receberam o gene defeituoso: os animais ficaram doentes, desenvolveram tumores e tiveram as células leucêmicas infiltradas em diversos órgãos.

Novo tratamento e prevenção

Apesar da gravidade da doença, segundo Yunes, em torno de 75% dos pacientes com leucemia linfoide aguda conseguem se recuperar. A nova descoberta pode levar ao uso de medicações específicas que ajudem a melhorar o quadro e curar mais pessoas acometidas por esse câncer. Drogas em fase de testes clínicos para o tratamento de outras doenças como a artrite reumatóide conseguiram barrar a proliferação e eliminar as células mutantes na leucemia. “É possível também desenvolver anticorpos para reconhecer o receptor mutante sem afetar as células normais do organismo”, conta Yunes.

De acordo com o pesquisador, é improvável que a mutação causadora da leucemia linfoide aguda T seja hereditária, pois, nesse caso, mais pessoas da família apresentariam a leucemia disparada por essa mutação, o que é raro. “Vamos estudar se existe alguma interferência ambiental para que essa mutação ocorra. Suspeitamos que o dano possa ser causado durante a gravidez”.

Pesquisas epidemiológicas apontam que o uso inadvertido de hormônios ou até mesmo do antitérmico dipirona no período da gestação parece estar associado ao aumento do risco de o recém-nascido desenvolver leucemia. ““Porém, é preciso realizar estudos com maior número de lactentes doentes para obter resultados conclusivos.” A leucemia responde por aproximadamente 30% dos casos de câncer em menores de 15 anos no Brasil. A doença tem vários tipos, dos quais a leucemia linfoide aguda é o mais comum, com a ocorrência de dois mil novos casos por ano, segundo o Ministério da Saúde. Seu subtipo leucemia linfoide aguda T corresponde a 15% desses casos, de acordo com José Andrés Yunes.

Fonte: Edição Online - 04/09/2011

Imagem: CDC/ Dr Mae Melvin