Alívio na gravidez

Cientistas brasileiros desenvolvem droga pioneira para tratar hipertensão que atinge até 7% das mulheres gestantes do país

A pré-eclampsia, doença específica da gravidez, se caracteriza pelo aumento da pressão arterial, inchaço nas pernas e nos pés e presença de proteína na urina, sintomas que aparecem na segunda metade da gestação. Ela pode evoluir para uma forma grave, a eclampsia, em que a paciente apresenta convulsões. Essa doença é responsável por cerca de 40% das mortes (687 mulheres) decorrentes da gestação e do parto no país que resultaram num total de 1.719 casos em 2010. Estima-se que entre 5% e 7% das grávidas brasileiras desenvolvem a pré-eclampsia e que a eclampsia se manifesta em 1,3 caso para cada mil partos, variando de 0,6 nos países desenvolvidos a 4,5 nas nações em desenvolvimento. Apesar da alta incidência na população, as causas dessas enfermidades ainda não foram bem estabelecidas e não existem medicamentos no mercado direcionados especificamente para seu tratamento porque os remédios tradicionais podem colocar em risco o desenvolvimento do feto. A dificuldade no tratamento pode ser superada em breve porque um inédito medicamento anti-hipertensivo para o período da gravidez desenvolvido por um grupo de pesquisadores brasileiros da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG) e da empresa União Química já passou na primeira fase dos testes clínicos.

“Entre 2009 e 2011, aplicamos a formulação em um grupo de 14 gestantes com pré-eclampsia grave, no qual a interrupção da gravidez era recomendada, e vimos que ela melhorou a função dos vasos sanguíneos, sem ter sido tóxica nem para as mães nem para os fetos”, afirma o médico Robson Augusto Souza dos Santos, professor do Instituto de Ciências Biológicas (ICB) da UFMG. A droga é baseada em um peptídeo (fragmento de proteína) produzido pelo próprio organismo humano, a angiotensina 1-7, que atua no controle cardiovascular, ajudando a dilatar as paredes das artérias. Em grávidas que sofrem de pré-eclampsia há uma redução dos níveis dessa substância no plasma sanguíneo. O próximo passo da pesquisa, previsto para o primeiro semestre de 2013, é ampliar os ensaios para uma amostragem maior, de 100 mulheres, e, depois, envolver outros centros de pesquisa do país e, possivelmente, do exterior – o chamado estudo multicêntrico.

“Imaginamos a conclusão de todos os testes clínicos em dois anos e, numa previsão conservadora, o medicamento poderá ser lançado dentro de cinco anos. Esse prazo irá depender da parte regulatória dos órgãos competentes”, diz Santos, que também coordena o Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Nanobiofarmacêutica (INCT-Nanobiofar), com sede na UFMG. Santos é também sócio-fundador da Labfar, empresa spin-off, originada do mesmo INCT, voltada à inovação farmacêutica, química, veterinária, cosmética e de equipamentos médicos.

Tanto o Nanobiofar quanto a Labfar participam do desenvolvimento da droga, da mesma forma que a União Química, de capital nacional, que licenciou da UFMG patentes relacionadas ao medicamento.

A angiotensina 1-7, ou, simplesmente, ang-(1-7), é uma substância composta por sete aminoácidos que faz parte de um sistema denominado renina-angiotensina (SRA), formado por um conjunto de peptídeos, enzimas e receptores envolvidos no controle do volume de líquido extracelular e na pressão arterial. Em linhas gerais, o controle da pressão arterial em pacientes hipertensos centra-se na angiotensina I, hormônio produzido na circulação sanguínea. Quando o sangue entra pelos pulmões, a enzima conversora de angiotensina (ECA) transforma a angiotensina I em angiotensina II, enzima apontada como a maior responsável pela hipertensão ao fazer as artérias se estreitarem, além de estimular a liberação de outros hormônios que elevam a pressão sanguínea. As drogas hipertensivas convencionais visam impedir que a ECA quebre a angiotensina I e tentam bloquear os efeitos da angiotensina II. Assim, agem para inibir o aumento da pressão. A ação do medicamento desenvolvido em Minas Gerais é outra. Ele atua no mecanismo fisiológico da mulher normalizando a concentração no plasma sanguíneo da angiotensina 1-7, substância que tem propriedades vasodilatadoras (ver a ação da nova droga no infográfico abaixo).

“Os medicamentos atuais para controle da pressão atuam no mecanismo vasoconstritor do sistema renina-angiotensina e não são endógenos, ou seja, produzidos pelo próprio organismo, mas moléculas feitas em laboratório. Por esse motivo, apresentam efeitos colaterais”, explica o coordenador do INCT-Nanobiofar. “A droga que estamos desenvolvendo não proporciona esse problema por ser o próprio peptídeo sintetizado por meios bioquímicos, mas com a mesma composição do existente no corpo humano.” De acordo com Santos, o medicamento, quando finalizado, também poderá ser usado para tratar hipertensão arterial geral. “Estudos prévios mostraram que a droga reduziu a pressão arterial de ratos hipertensos. O próximo passo será testar em humanos”, diz.

Assistência pré-natal

“A proposta parece boa. A angiotensina 1-7 se constitui em parte ativa do sistema renina-angiotensina, tendo sido demonstrado ser um agente vasodilatador, portanto atuando como anti-hipertensivo”, diz o médico José Carlos Peraçoli, professor do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da Faculdade de Medicina da Universidade Estadual Paulista (Unesp) em Botucatu. “Não existe tratamento que determine a cura da pré-eclampsia, com exceção do fim da gestação. A prevenção da doença é uma das principais metas da assistência pré-natal.”

Até a década de 1980, a existência da angiotensina 1-7 era desconhecida e acreditava-se que o sistema renina-angiotensina era apenas vasoconstritor, ou seja, produzia somente efeitos maléficos – como a hipertensão – quando ativado de forma inadequada. Em 1980, no entanto, Santos descobriu, durante seu pós-doutorado na Cleveland Clinic Foundation, nos Estados Unidos, que a ang-(1-7) era o principal produto da angiotensina I. “A primeira demonstração do efeito biológico dessa angiotensina foi feito em um estudo realizado em hipotálamo e hipófise de ratos, publicado na revista Proceedings of National Academy of Science (PNAS), em 1988”, lembra Santos. No ano seguinte, a pesquisadora brasileira Maria José Campagnole-Santos demonstrou os efeitos cardiovasculares dessa angiotensina em um rato vivo. Desde então, centenas de artigos já foram publicados sobre o tema.

De volta ao Brasil, o médico vislumbrou a possibilidade de desenvolver um medicamento anti-hipertensivo baseado na ang-(1-7). A pesquisa começou na UFMG, inicialmente no ICB, e as primeiras formulações ficaram prontas em 2003. Dois anos depois, a UFMG transferiu as formulações da nova droga, uma endovenosa e outra via oral, para a União Química. A empresa licenciou a patente das formulações e passou a integrar a equipe responsável por seu desenvolvimento. O INCT-Nanobiofar já entrou com o pedido de cerca de 15 patentes relacionadas à exploração do potencial terapêutico da ang-(1-7), sendo oito já concedidas.

Os recursos financeiros para realização dos testes clínicos no grupo de 14 grávidas foram aportados pela União Química e pelo Nanobiofar, que é financiado pelo Ministério da Ciência e Tecnologia (MCT) e pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais (Fapemig). “Recursos do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) e da Fapemig, além de verba da própria UFMG, foram importantes para desenvolver o conceito e as formulações da angiotensina 1-7. Essa etapa teve a participação do professor Ruben Sinisterra Millán, do Departamento de Química da UFMG”, diz Santos. “Apenas em 2012 investimos R$ 1 milhão no projeto, utilizados na montagem de laboratórios e compra de equipamentos”, diz Miguel Giudicissi Filho, diretor médico da União Química.

A Labfar entrou no projeto em 2010 para coordenar os ensaios clínicos e fazer a parte analítica da pesquisa. A empresa tem a divisão Ang-Tec que oferece ao mercado o trabalho de pesquisa e desenvolvimento de novos produtos baseados na plataforma tecnológica da angiotensina 1-7. A Labfar também está envolvida em uma parceria internacional, com a empresa austríaca Attoquant, que poderá participar da nova fase de testes da angiotensina 1-7.

A formulação endovenosa foi utilizada nos testes clínicos realizados até agora na fase 2A (com um grupo reduzido de grávidas) e será empregada nos ensaios programados para o início de 2013, com 100 gestantes que sofrem da doença. Para esses testes, a União Química já aprovou investimento de R$ 400 mil a R$ 500 mil. A formulação oral já foi testada em camundongos e, a partir de 2013, será administrada em humanos saudáveis e pacientes hipertensos. “O grupo de P&D [Pesquisa e Desenvolvimento] da empresa, em Brasília, desenvolveu recentemente cápsulas de angiotensina 1-7 com três dosagens, de 0,35, 1,75 e 7 miligramas, com assessoria do professor Robson, indicadas para mulheres na pré-eclampsia, quando o quadro é reversível. As pacientes com eclampsia, na fase aguda, precisam tomar a injetável”, diz Giudicissi Filho.

“Essas etapas são necessárias para garantir a segurança no uso do medicamento. Se tudo der certo, essa rota poderá ser utilizada em mulheres com risco de desenvolver pré-eclampsia”, destaca Santos. Ele informa, também, que para alcançar com mais facilidade o mercado mundial será importante fechar parcerias internacionais. “Conversas iniciais com investidores de fora do país estão em andamento com essa finalidade”, diz o pesquisador, sem revelar o nome dos envolvidos. “A ideia é lançar o anti-hipertensivo no Brasil e fazer parcerias internacionais para ocupar um importante espaço no mercado externo”, diz Fernando de Castro Marques, presidente da União Química. n

*Com colaboração de Dinorah Ereno

POR: YURI VASCONCELOS | Edição 203 - Janeiro de 2013 REVISTA FAPESP
IMAGENS:  © MARIANA ZANETTI

Artigos científicos

Ferreira, A.J.; R.A. Santos et al. Angiotensin- (1-7)/angiotensin-converting enzyme 2/mas receptor axis and related mechanisms. International Journal of Hypertension. Publicado on-line em 9 abr. 2012.
M. T. Schiavone; R. A. Santos et al. Release of vasopressin from the rat hypothalamo-neurohypophysial system by angiotensin-(1-7) heptapeptide. Proceedings of the National Academy of Sciences. v. 85, n. 11, p. 4.095-98. jun. 1988.

Médicos suecos fazem transplante de útero de mãe para filha

DA ASSOCIATED PRESS

Duas mulheres da Suécia estão carregando o útero de suas mães. Segundo os médicos responsáveis, esses são os primeiros transplantes de útero de mãe para filha.

Especialistas da Universidade de Goteborg fizeram a cirurgia no último fim de semana sem complicações, mas dizem que só vão considerar o procedimento bem-sucedido se as mulheres engravidarem depois do fim do período de observação, que termina daqui a um ano.

"Não vamos dizer que foi um sucesso completo até que isso resulte em crianças", disse Michael Olausson, um dos cirurgiões, à agência Associated Press. "Essa é a melhor prova."

Ele disse que as receptoras começaram o tratamento de fertilização antes da cirurgia.

Hormônios foram usados para estimular os ovários, que elas já tinham, para produzir óvulos. Os cientistas vão fertilizar os óvulos com espermatozoides no laboratórios e congelar os embriões, que, depois disso, serão descongelados e transferidos para as mulheres se elas estiverem em boas condições de saúde daqui a um ano, segundo Olausson.

Depois de até duas gestações, o útero das duas será removido.

A universidade afirmou que uma das receptoras teve de remover seu útero há muitos anos por causa de câncer cervical. A outra nasceu sem útero. Ambas têm cerca de 30 anos.

"As duas pacientes estão bem mas estão cansadas após a cirurgias. As mães, que doaram o útero, já estão caminhando e terão alta hospitalar em alguns dias", afirmou Mats Brannstrom, líder da equipe, em um comunicado.

Médicos da Turquia, no ano passado, afirmaram ter feito o primeiro transplante de útero bem-sucedido, dando um útero de uma doadora morta a uma jovem. Segundo Olausson, essa paciente está bem, mas não se sabe se ela já fez tratamento de fertilização.

Em 2000, médicos da Arábia Saudita transplantaram um útero de uma doadora viva, mas o órgão foi removido três meses depois por causa de um coágulo sanguíneo.

Scott Nelson, chefe de obstetrícia e ginecologia da Universidade de Glasgow, afirmou que os transplantes suecos foram um grande passo, mas destacou a necessidade de esperar que a operação resulte em gestações para ver se houve mesmo sucesso.

"Em termos de riscos para a gravidez, as maiores preocupações são a placenta não se desenvolver de forma normal, o bebê não crescer como esperado e nascer prematuro", afirmou Nelson, não envolvido com os transplantes. "O nascimento prematuro é o principal risco."

 

Fonte: Folha Equilíbrio on line – 20 de setembro 2012