Alívio na gravidez

Cientistas brasileiros desenvolvem droga pioneira para tratar hipertensão que atinge até 7% das mulheres gestantes do país

A pré-eclampsia, doença específica da gravidez, se caracteriza pelo aumento da pressão arterial, inchaço nas pernas e nos pés e presença de proteína na urina, sintomas que aparecem na segunda metade da gestação. Ela pode evoluir para uma forma grave, a eclampsia, em que a paciente apresenta convulsões. Essa doença é responsável por cerca de 40% das mortes (687 mulheres) decorrentes da gestação e do parto no país que resultaram num total de 1.719 casos em 2010. Estima-se que entre 5% e 7% das grávidas brasileiras desenvolvem a pré-eclampsia e que a eclampsia se manifesta em 1,3 caso para cada mil partos, variando de 0,6 nos países desenvolvidos a 4,5 nas nações em desenvolvimento. Apesar da alta incidência na população, as causas dessas enfermidades ainda não foram bem estabelecidas e não existem medicamentos no mercado direcionados especificamente para seu tratamento porque os remédios tradicionais podem colocar em risco o desenvolvimento do feto. A dificuldade no tratamento pode ser superada em breve porque um inédito medicamento anti-hipertensivo para o período da gravidez desenvolvido por um grupo de pesquisadores brasileiros da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG) e da empresa União Química já passou na primeira fase dos testes clínicos.

“Entre 2009 e 2011, aplicamos a formulação em um grupo de 14 gestantes com pré-eclampsia grave, no qual a interrupção da gravidez era recomendada, e vimos que ela melhorou a função dos vasos sanguíneos, sem ter sido tóxica nem para as mães nem para os fetos”, afirma o médico Robson Augusto Souza dos Santos, professor do Instituto de Ciências Biológicas (ICB) da UFMG. A droga é baseada em um peptídeo (fragmento de proteína) produzido pelo próprio organismo humano, a angiotensina 1-7, que atua no controle cardiovascular, ajudando a dilatar as paredes das artérias. Em grávidas que sofrem de pré-eclampsia há uma redução dos níveis dessa substância no plasma sanguíneo. O próximo passo da pesquisa, previsto para o primeiro semestre de 2013, é ampliar os ensaios para uma amostragem maior, de 100 mulheres, e, depois, envolver outros centros de pesquisa do país e, possivelmente, do exterior – o chamado estudo multicêntrico.

“Imaginamos a conclusão de todos os testes clínicos em dois anos e, numa previsão conservadora, o medicamento poderá ser lançado dentro de cinco anos. Esse prazo irá depender da parte regulatória dos órgãos competentes”, diz Santos, que também coordena o Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Nanobiofarmacêutica (INCT-Nanobiofar), com sede na UFMG. Santos é também sócio-fundador da Labfar, empresa spin-off, originada do mesmo INCT, voltada à inovação farmacêutica, química, veterinária, cosmética e de equipamentos médicos.

Tanto o Nanobiofar quanto a Labfar participam do desenvolvimento da droga, da mesma forma que a União Química, de capital nacional, que licenciou da UFMG patentes relacionadas ao medicamento.

A angiotensina 1-7, ou, simplesmente, ang-(1-7), é uma substância composta por sete aminoácidos que faz parte de um sistema denominado renina-angiotensina (SRA), formado por um conjunto de peptídeos, enzimas e receptores envolvidos no controle do volume de líquido extracelular e na pressão arterial. Em linhas gerais, o controle da pressão arterial em pacientes hipertensos centra-se na angiotensina I, hormônio produzido na circulação sanguínea. Quando o sangue entra pelos pulmões, a enzima conversora de angiotensina (ECA) transforma a angiotensina I em angiotensina II, enzima apontada como a maior responsável pela hipertensão ao fazer as artérias se estreitarem, além de estimular a liberação de outros hormônios que elevam a pressão sanguínea. As drogas hipertensivas convencionais visam impedir que a ECA quebre a angiotensina I e tentam bloquear os efeitos da angiotensina II. Assim, agem para inibir o aumento da pressão. A ação do medicamento desenvolvido em Minas Gerais é outra. Ele atua no mecanismo fisiológico da mulher normalizando a concentração no plasma sanguíneo da angiotensina 1-7, substância que tem propriedades vasodilatadoras (ver a ação da nova droga no infográfico abaixo).

“Os medicamentos atuais para controle da pressão atuam no mecanismo vasoconstritor do sistema renina-angiotensina e não são endógenos, ou seja, produzidos pelo próprio organismo, mas moléculas feitas em laboratório. Por esse motivo, apresentam efeitos colaterais”, explica o coordenador do INCT-Nanobiofar. “A droga que estamos desenvolvendo não proporciona esse problema por ser o próprio peptídeo sintetizado por meios bioquímicos, mas com a mesma composição do existente no corpo humano.” De acordo com Santos, o medicamento, quando finalizado, também poderá ser usado para tratar hipertensão arterial geral. “Estudos prévios mostraram que a droga reduziu a pressão arterial de ratos hipertensos. O próximo passo será testar em humanos”, diz.

Assistência pré-natal

“A proposta parece boa. A angiotensina 1-7 se constitui em parte ativa do sistema renina-angiotensina, tendo sido demonstrado ser um agente vasodilatador, portanto atuando como anti-hipertensivo”, diz o médico José Carlos Peraçoli, professor do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da Faculdade de Medicina da Universidade Estadual Paulista (Unesp) em Botucatu. “Não existe tratamento que determine a cura da pré-eclampsia, com exceção do fim da gestação. A prevenção da doença é uma das principais metas da assistência pré-natal.”

Até a década de 1980, a existência da angiotensina 1-7 era desconhecida e acreditava-se que o sistema renina-angiotensina era apenas vasoconstritor, ou seja, produzia somente efeitos maléficos – como a hipertensão – quando ativado de forma inadequada. Em 1980, no entanto, Santos descobriu, durante seu pós-doutorado na Cleveland Clinic Foundation, nos Estados Unidos, que a ang-(1-7) era o principal produto da angiotensina I. “A primeira demonstração do efeito biológico dessa angiotensina foi feito em um estudo realizado em hipotálamo e hipófise de ratos, publicado na revista Proceedings of National Academy of Science (PNAS), em 1988”, lembra Santos. No ano seguinte, a pesquisadora brasileira Maria José Campagnole-Santos demonstrou os efeitos cardiovasculares dessa angiotensina em um rato vivo. Desde então, centenas de artigos já foram publicados sobre o tema.

De volta ao Brasil, o médico vislumbrou a possibilidade de desenvolver um medicamento anti-hipertensivo baseado na ang-(1-7). A pesquisa começou na UFMG, inicialmente no ICB, e as primeiras formulações ficaram prontas em 2003. Dois anos depois, a UFMG transferiu as formulações da nova droga, uma endovenosa e outra via oral, para a União Química. A empresa licenciou a patente das formulações e passou a integrar a equipe responsável por seu desenvolvimento. O INCT-Nanobiofar já entrou com o pedido de cerca de 15 patentes relacionadas à exploração do potencial terapêutico da ang-(1-7), sendo oito já concedidas.

Os recursos financeiros para realização dos testes clínicos no grupo de 14 grávidas foram aportados pela União Química e pelo Nanobiofar, que é financiado pelo Ministério da Ciência e Tecnologia (MCT) e pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais (Fapemig). “Recursos do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) e da Fapemig, além de verba da própria UFMG, foram importantes para desenvolver o conceito e as formulações da angiotensina 1-7. Essa etapa teve a participação do professor Ruben Sinisterra Millán, do Departamento de Química da UFMG”, diz Santos. “Apenas em 2012 investimos R$ 1 milhão no projeto, utilizados na montagem de laboratórios e compra de equipamentos”, diz Miguel Giudicissi Filho, diretor médico da União Química.

A Labfar entrou no projeto em 2010 para coordenar os ensaios clínicos e fazer a parte analítica da pesquisa. A empresa tem a divisão Ang-Tec que oferece ao mercado o trabalho de pesquisa e desenvolvimento de novos produtos baseados na plataforma tecnológica da angiotensina 1-7. A Labfar também está envolvida em uma parceria internacional, com a empresa austríaca Attoquant, que poderá participar da nova fase de testes da angiotensina 1-7.

A formulação endovenosa foi utilizada nos testes clínicos realizados até agora na fase 2A (com um grupo reduzido de grávidas) e será empregada nos ensaios programados para o início de 2013, com 100 gestantes que sofrem da doença. Para esses testes, a União Química já aprovou investimento de R$ 400 mil a R$ 500 mil. A formulação oral já foi testada em camundongos e, a partir de 2013, será administrada em humanos saudáveis e pacientes hipertensos. “O grupo de P&D [Pesquisa e Desenvolvimento] da empresa, em Brasília, desenvolveu recentemente cápsulas de angiotensina 1-7 com três dosagens, de 0,35, 1,75 e 7 miligramas, com assessoria do professor Robson, indicadas para mulheres na pré-eclampsia, quando o quadro é reversível. As pacientes com eclampsia, na fase aguda, precisam tomar a injetável”, diz Giudicissi Filho.

“Essas etapas são necessárias para garantir a segurança no uso do medicamento. Se tudo der certo, essa rota poderá ser utilizada em mulheres com risco de desenvolver pré-eclampsia”, destaca Santos. Ele informa, também, que para alcançar com mais facilidade o mercado mundial será importante fechar parcerias internacionais. “Conversas iniciais com investidores de fora do país estão em andamento com essa finalidade”, diz o pesquisador, sem revelar o nome dos envolvidos. “A ideia é lançar o anti-hipertensivo no Brasil e fazer parcerias internacionais para ocupar um importante espaço no mercado externo”, diz Fernando de Castro Marques, presidente da União Química. n

*Com colaboração de Dinorah Ereno

POR: YURI VASCONCELOS | Edição 203 - Janeiro de 2013 REVISTA FAPESP
IMAGENS:  © MARIANA ZANETTI

Artigos científicos

Ferreira, A.J.; R.A. Santos et al. Angiotensin- (1-7)/angiotensin-converting enzyme 2/mas receptor axis and related mechanisms. International Journal of Hypertension. Publicado on-line em 9 abr. 2012.
M. T. Schiavone; R. A. Santos et al. Release of vasopressin from the rat hypothalamo-neurohypophysial system by angiotensin-(1-7) heptapeptide. Proceedings of the National Academy of Sciences. v. 85, n. 11, p. 4.095-98. jun. 1988.